Een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie van anti-verouderings-, pro-autofagie-effecten van metformine bij volwassenen met prediabetes

Anti-verouderingsgeneeskunde is een snelgroeiend veld. Accumulerend bewijs impliceert het cellulaire proces van autofagie als een primair mechanisme van normale veroudering en de ziekten die ermee gepaard gaan. Autofagie is een proces van "cellulaire recycling" en het is bekend dat het een spectrum van gezondheids- en ziektetoestanden beïnvloedt die verband houden met veroudering, waaronder ontstekingsstoornissen, metabool syndroom, diabetes type 2, hart- en vaatziekten, kanker en neurodegeneratie. De dynamiek van autofagie wordt gecontroleerd door aan autofagie gerelateerde genen en door een van de centrale regulatoren van het metabolisme, AMPK (het doelwit van metformine). Autofagie beïnvloedt ook stamcellen en cellulaire veroudering. Wanneer het proces van autofagie mislukt, is het resultaat een staat van chronische ontsteking en degeneratie in veel orgaansystemen.

Talrijke studies hebben de metabolische voordelen van het glucoseverlagende middel metformine gedocumenteerd. In diermodellen is aangetoond dat metformine zowel de levensduur als de gezondheid verlengt, en een klinische proef (NCT02432287) is momenteel aan de gang om te bepalen of dit effect zich vertaalt naar mensen, met aanvullend onderzoek naar hoe de medicatie het volwassen menselijke transcriptoom verandert. In-vitro-onderzoeken tonen het vermogen van metformine aan om verouderings- en ziektegerelateerde ontstekingen, oxidatieve schade en verminderde autofagie te verminderen. Daarnaast zijn er tal van cohort-, case-control- en meta-analysestudies die de vermindering van metformine in kankergerelateerde sterfte bevestigen via hypothetische activiteit in de relevante mTOR, menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2), micro-ribosomaal nucleïnezuur (miRNA) en transcriptie groeifactor alfa (TGF-alfa) routes en processen. Als zodanig heeft de National Institutes of Health (NIH) een Funding Opportunity Announcement (FOA) ouderaankondiging PA-17-073 uitgegeven (https://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PA-17- 073.html) om aanvullende klinische studies uit te nodigen die de effecten van metformine op veroudering en aan leeftijd gerelateerde aandoeningen zullen evalueren.

Het langetermijndoel van deze studie is het ontwikkelen van een fase III-studie als reactie op deze FOA met behulp van leukocyten LC3, transcriptiefactor EB (TFEB)-scores, totale DNA-methylatie en galectine-3 om de omvang van de effecten van metformine op autofagie en cellulaire veroudering te meten. als proxies voor veroudering bij volwassenen met prediabetes. Deze studie zal voorlopige gegevens opleveren voor een dergelijk voorstel, en het zal een kennislacune opvullen met betrekking tot het gebruik van gevalideerde biomarkers in deze arena. Het zal ook aanzienlijk bijdragen aan de anti-verouderingsliteratuur. Het primaire doel van dit voorstel is om het autofagie-gerelateerde experimentele ontwerp te valideren door leucocyt LC3 te gebruiken als een marker van autofagie en cellulaire senescentie bij mensen.

Doel: Aantonen dat therapie met metformine cellulaire autofagie zal doen toenemen als een inverse correlaat van veroudering, zoals gemeten door toename van LC3-scores.

Hypothese 1: Naast gunstige effecten op glycemie, lichaamsgewicht en lichaamssamenstelling, oefent metforminetherapie gunstige effecten uit op surrogaatmetingen van autofagie en veroudering.

Primaire uitkomst: verhoogde niveaus van LC3.

TOEKOMSTIGE RICHTLIJNEN Bevestiging van verbetering in markers van autofagie als gevolg van behandeling met metformine zal de indiening van subsidievoorstellen rechtvaardigen voor meer definitieve klinische onderzoeken waarin het effect van metformine op feitelijke klinische resultaten wordt onderzocht (in tegenstelling tot surrogaatmaatregelen) bij het nastreven van een mogelijk voedsel- en geneesmiddelenbeleid Toedieningsindicatie (FDA) voor metformine als antiverouderingstherapie.