En dobbeltblind, placebokontrollert studie av anti-aldring, pro-autofagi-effekter av metformin hos voksne med prediabetes

Anti-aldringsmedisin er et spirende felt. Akkumulerende bevis impliserer den cellulære prosessen med autofagi som en primær mekanisme for normal aldring og sykdommene forbundet med den. Autofagi er en prosess med "cellulær resirkulering" og er kjent for å påvirke et spekter av helse- og sykdomstilstander assosiert med aldring, inkludert inflammatoriske lidelser, metabolsk syndrom, diabetes type 2, hjerte- og karsykdommer, kreft og nevrodegenerasjon. Dynamikken i autofagi styres av autofagi-relaterte gener og av en av de sentrale regulatorene for metabolisme, AMPK (målet for metformin). Autofagi påvirker også stamceller og cellulær senescens. Når prosessen med autofagi mislykkes, er resultatet en tilstand av kronisk betennelse og degenerasjon i mange organsystemer.

Tallrike studier har dokumentert de metabolske fordelene som det glukosesenkende middelet metformin gir. I dyremodeller har metformin vist seg å øke både levetid og helse, og en klinisk studie (NCT02432287) pågår for tiden for å avgjøre om denne effekten overføres til mennesker, med ytterligere undersøkelser av hvordan medisinen endrer det voksne menneskelige transkriptomet. In vitro-studier viser metformins evne til å dempe aldrings- og sykdomsrelatert betennelse, oksidativ skade og redusert autofagi. I tillegg er det en rekke kohort-, case-kontroll- og meta-analysestudier som bekrefter metformins reduksjon i kreftrelatert død via hypoteseaktivitet i den relevante mTOR, human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER2), mikro-ribosomal nukleinsyre (miRNA) og transkripsjonsvekstfaktor alfa (TGF-alfa) veier og prosesser. Som sådan har National Institutes of Health (NIH) utstedt en finansieringsmulighetskunngjøring (FOA) foreldrekunngjøring PA-17-073 (https://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PA-17- 073.html) for å be om ytterligere kliniske studier som vil evaluere metformins effekter på aldring og aldersrelaterte forhold.

Det langsiktige målet med denne studien er å utvikle en fase III-studie som svar på denne FOA ved å bruke leukocytt LC3, transkripsjonsfaktor EB (TFEB)-score, total DNA-metylering og galectin-3 for å måle omfanget av metformins effekter på autofagi og cellulær senescens som fullmakt for aldring hos voksne med prediabetes. Denne studien vil gi foreløpige data for et slikt forslag, og den vil fylle et kunnskapshull når det gjelder bruk av validerte biomarkører på denne arenaen. Det vil også bidra betydelig til antialdringslitteraturen. Hovedmålet med dette forslaget er å validere den autofagi-relaterte eksperimentelle designen ved å bruke leukocytt LC3 som en markør for autofagi og cellulær senescens hos mennesker.

Mål: Demonstrere at metforminbehandling vil øke cellulær autofagi som en omvendt korrelat av aldring målt ved økning i LC3-skåre.

Hypotese 1: I tillegg til gunstige effekter på glykemi, kroppsvekt og kroppssammensetning, utøver metforminbehandling gunstige effekter på surrogatmål for autofagi og aldring.

Primært utfall: Økte nivåer av LC3.

FREMTIDIGE RETNINGSL Administrasjonsindikasjon (FDA) for metformin som antialdringsterapi.