Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, dos efeitos antienvelhecimento e pró-autofagia da metformina em adultos com pré-diabetes

A medicina antienvelhecimento é um campo em expansão. O acúmulo de evidências implica o processo celular de autofagia como um mecanismo primário do envelhecimento normal e das doenças associadas a ele. A autofagia é um processo de "reciclagem celular" e é conhecido por afetar um espectro de estados de saúde e doença associados ao envelhecimento, incluindo distúrbios inflamatórios, síndrome metabólica, diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares, câncer e neurodegeneração. A dinâmica da autofagia é controlada por genes relacionados à autofagia e por um dos reguladores centrais do metabolismo, a AMPK (o alvo da metformina). A autofagia também afeta as células-tronco e a senescência celular. Quando o processo de autofagia falha, o resultado é um estado de inflamação crônica e degeneração em muitos sistemas de órgãos.

Numerosos estudos documentaram os benefícios metabólicos conferidos pelo agente redutor de glicose metformina. Em modelos animais, a metformina demonstrou aumentar a expectativa de vida e a saúde, e um ensaio clínico (NCT02432287) está em andamento para determinar se esse efeito se traduz em humanos, com investigação adicional sobre como o medicamento altera o transcriptoma humano adulto. Estudos in vitro demonstram a capacidade da metformina de mitigar a inflamação relacionada ao envelhecimento e à doença, dano oxidativo e diminuição da autofagia. Além disso, existem numerosos estudos de coorte, caso-controle e meta-análise confirmando a redução da metformina na morte relacionada ao câncer por meio da atividade hipotética no mTOR relevante, receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), ácido nucleico ribossomal micro (miRNA) e vias e processos do fator de crescimento da transcrição alfa (TGF-alfa). Como tal, os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) emitiram um anúncio para os pais do Anúncio de Oportunidade de Financiamento (FOA) PA-17-073 (https://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PA-17- 073.html) para solicitar estudos clínicos adicionais que avaliarão os efeitos da metformina no envelhecimento e nas condições relacionadas à idade.

O objetivo de longo prazo deste estudo é desenvolver um estudo de Fase III em resposta a este FOA usando leucócitos LC3, pontuações do fator de transcrição EB (TFEB), metilação total do DNA e galectina-3 para avaliar a magnitude dos efeitos da metformina na autofagia e na senescência celular como substitutos para o envelhecimento em adultos com pré-diabetes. Este estudo fornecerá dados preliminares para tal proposta e preencherá uma lacuna de conhecimento sobre o uso de biomarcadores validados nessa área. Também contribuirá significativamente para a literatura antienvelhecimento. O objetivo principal desta proposta é validar o projeto experimental relacionado à autofagia usando leucócitos LC3 como um marcador de autofagia e senescência celular em humanos.

Objetivo: Demonstrar que a terapia com metformina aumentará a autofagia celular como um correlato inverso do envelhecimento medido por aumentos nas pontuações LC3.

Hipótese 1: Além dos efeitos benéficos na glicemia, peso corporal e composição corporal, a terapia com metformina exerce efeitos benéficos em medidas substitutas de autofagia e envelhecimento.

Resultado primário: aumento dos níveis de LC3.

DIREÇÕES FUTURAS A confirmação da melhora nos marcadores de autofagia resultante do tratamento com metformina justificará a apresentação de propostas de subsídios para ensaios clínicos mais definitivos que examinem o efeito da metformina nos resultados clínicos reais (em oposição a medidas substitutas) em busca de um potencial alimento e medicamento Indicação da Administração (FDA) para metformina como terapia antienvelhecimento.