Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, sugli effetti anti-invecchiamento e pro-autofagici della metformina negli adulti con prediabete

La medicina anti-invecchiamento è un campo fiorente. Sempre più prove implicano il processo cellulare dell'autofagia come meccanismo primario del normale invecchiamento e delle malattie ad esso associate. L'autofagia è un processo di "riciclaggio cellulare" ed è noto per influenzare uno spettro di stati di salute e malattia associati all'invecchiamento, inclusi disturbi infiammatori, sindrome metabolica, diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari, cancro e neurodegenerazione. La dinamica dell'autofagia è controllata da geni correlati all'autofagia e da uno dei regolatori centrali del metabolismo, l'AMPK (il bersaglio della metformina). L'autofagia colpisce anche le cellule staminali e la senescenza cellulare. Quando il processo di autofagia fallisce, il risultato è uno stato di infiammazione cronica e degenerazione in molti sistemi di organi.

Numerosi studi hanno documentato i benefici metabolici conferiti dall'agente ipoglicemizzante metformina. Nei modelli animali, è stato dimostrato che la metformina aumenta sia la durata della vita che la durata della salute, ed è attualmente in corso uno studio clinico (NCT02432287) per determinare se questo effetto si traduce negli esseri umani, con ulteriori indagini su come il farmaco altera il trascrittoma umano adulto. Gli studi in vitro dimostrano la capacità della metformina di mitigare l'infiammazione correlata all'invecchiamento e alla malattia, il danno ossidativo e la diminuzione dell'autofagia. Inoltre, ci sono numerosi studi di coorte, caso-controllo e meta-analisi che confermano la riduzione della metformina nella morte correlata al cancro attraverso l'attività ipotizzata nel relativo mTOR, recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2), acido nucleico micro-ribosomiale (miRNA) e percorsi e processi del fattore di crescita della trascrizione alfa (TGF-alfa). Pertanto, il National Institutes of Health (NIH) ha emesso un annuncio per i genitori relativo all'opportunità di finanziamento (FOA) PA-17-073 (https://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PA-17- 073.html) per sollecitare ulteriori studi clinici che valuteranno gli effetti della metformina sull'invecchiamento e sulle condizioni legate all'età.

L'obiettivo a lungo termine di questo studio è sviluppare uno studio di fase III in risposta a questo FOA utilizzando i punteggi LC3 dei leucociti, fattore di trascrizione EB (TFEB), metilazione totale del DNA e galectina-3 per valutare l'entità degli effetti della metformina sull'autofagia e sulla senescenza cellulare come proxy per l'invecchiamento negli adulti con prediabete. Questo studio fornirà dati preliminari per tale proposta e colmerà una lacuna di conoscenze sull'uso di biomarcatori convalidati in questo campo. Contribuirà anche in modo significativo alla letteratura anti-invecchiamento. L'obiettivo principale di questa proposta è convalidare il disegno sperimentale correlato all'autofagia utilizzando il leucocita LC3 come marker di autofagia e senescenza cellulare nell'uomo.

Obiettivo: Dimostrare che la terapia con metformina aumenterà l'autofagia cellulare come correlato inverso dell'invecchiamento misurato dall'aumento dei punteggi LC3.

Ipotesi 1: oltre agli effetti benefici su glicemia, peso corporeo e composizione corporea, la terapia con metformina esercita effetti benefici su misure surrogate di autofagia e invecchiamento.

Esito primario: aumento dei livelli di LC3.

DIREZIONI FUTURE La conferma del miglioramento dei marcatori dell'autofagia derivante dal trattamento con metformina giustificherà la presentazione di proposte di sovvenzione per studi clinici più definitivi che esaminino l'effetto della metformina sugli esiti clinici effettivi (al contrario di misure surrogate) nel perseguimento di un potenziale Food and Drug Indicazione di amministrazione (FDA) per metformina come terapia antietà.