Eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie zur Anti-Aging-, Pro-Autophagie-Wirkung von Metformin bei Erwachsenen mit Prädiabetes

Die Anti-Aging-Medizin ist ein aufstrebendes Gebiet. Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass der zelluläre Prozess der Autophagie ein primärer Mechanismus des normalen Alterns und der damit verbundenen Krankheiten ist. Autophagie ist ein Prozess des „Zellrecyclings“ und beeinflusst bekanntermaßen ein Spektrum von Gesundheits- und Krankheitszuständen im Zusammenhang mit dem Altern, darunter entzündliche Erkrankungen, metabolisches Syndrom, Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs und Neurodegeneration. Die Dynamik der Autophagie wird durch autophagiebezogene Gene und durch einen der zentralen Regulatoren des Stoffwechsels, AMPK (das Ziel von Metformin), gesteuert. Autophagie wirkt sich auch auf Stammzellen und zelluläre Seneszenz aus. Wenn der Prozess der Autophagie versagt, kommt es in vielen Organsystemen zu chronischen Entzündungs- und Degenerationszuständen.

Zahlreiche Studien haben die metabolischen Vorteile des Blutzuckersenkers Metformin dokumentiert. In Tiermodellen hat sich gezeigt, dass Metformin sowohl die Lebensdauer als auch die Gesundheitsspanne verlängert, und derzeit läuft eine klinische Studie (NCT02432287), um festzustellen, ob sich dieser Effekt auf den Menschen überträgt, mit zusätzlicher Untersuchung, wie das Medikament das Transkriptom des erwachsenen Menschen verändert. In-vitro-Studien zeigen die Fähigkeit von Metformin, alters- und krankheitsbedingte Entzündungen, oxidative Schäden und verminderte Autophagie zu lindern. Darüber hinaus gibt es zahlreiche Kohorten-, Fallkontroll- und Metaanalysestudien, die die Verringerung von krebsbedingten Todesfällen durch Metformin über die hypothetische Aktivität im relevanten mTOR, dem humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2), der mikro-ribosomalen Nukleinsäure (miRNA) und bestätigen Wege und Prozesse des Transkriptionswachstumsfaktors alpha (TGF-alpha). Daher haben die National Institutes of Health (NIH) eine Funding Opportunity Announcement (FOA) Elternmitteilung PA-17-073 (https://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PA-17- 073.html), um weitere klinische Studien anzufordern, die die Auswirkungen von Metformin auf das Altern und altersbedingte Erkrankungen bewerten.

Das langfristige Ziel dieser Studie ist die Entwicklung einer Phase-III-Studie als Reaktion auf diese FOA unter Verwendung von Leukozyten-LC3, Transkriptionsfaktor-EB (TFEB)-Scores, Gesamt-DNA-Methylierung und Galectin-3, um das Ausmaß der Auswirkungen von Metformin auf Autophagie und zelluläre Seneszenz zu messen als Proxies für das Altern bei Erwachsenen mit Prädiabetes. Diese Studie wird vorläufige Daten für einen solchen Vorschlag liefern und eine Wissenslücke in Bezug auf die Verwendung validierter Biomarker in diesem Bereich schließen. Es wird auch einen wesentlichen Beitrag zur Anti-Aging-Literatur leisten. Das Hauptziel dieses Vorschlags ist die Validierung des autophagiebezogenen experimentellen Designs durch die Verwendung von Leukozyten LC3 als Marker für Autophagie und zelluläre Seneszenz beim Menschen.

Ziel: Demonstrieren, dass eine Metformintherapie die zelluläre Autophagie als inverses Korrelat des Alterns erhöht, gemessen durch Erhöhungen der LC3-Scores.

Hypothese 1: Zusätzlich zu günstigen Wirkungen auf Blutzucker, Körpergewicht und Körperzusammensetzung übt die Metformintherapie positive Wirkungen auf Ersatzmaße für Autophagie und Alterung aus.

Primärer Endpunkt: Erhöhte LC3-Spiegel.

ZUKÜNFTIGE RICHTUNGEN Die Bestätigung der Verbesserung der Marker der Autophagie durch die Behandlung mit Metformin rechtfertigt die Einreichung von Förderanträgen für definitivere klinische Studien zur Untersuchung der Wirkung von Metformin auf tatsächliche klinische Ergebnisse (im Gegensatz zu Ersatzmaßnahmen) bei der Verfolgung eines potenziellen Lebensmittels und Arzneimittels Verabreichungsindikation (FDA) für Metformin als Anti-Aging-Therapie.