Kaksoissokko, lumekontrolloitu tutkimus metformiinin ikääntymistä estävästä ja autofagiaa edistävästä vaikutuksesta aikuisilla, joilla on esidiabetes

Ikääntymistä estävä lääketiede on kasvava ala. Kertyvä näyttö viittaa autofagian soluprosessiin normaalin ikääntymisen ja siihen liittyvien sairauksien ensisijaisena mekanismina. Autofagia on "solujen kierrätys" ja sen tiedetään vaikuttavan moniin ikääntymiseen liittyviin terveys- ja sairaustiloihin, mukaan lukien tulehdushäiriöt, metabolinen oireyhtymä, tyypin 2 diabetes, sydän- ja verisuonitaudit, syöpä ja hermoston rappeutuminen. Autofagian dynamiikkaa säätelevät autofagiaan liittyvät geenit ja yksi keskeisistä aineenvaihdunnan säätelijöistä, AMPK (metformiinin kohde). Autofagia vaikuttaa myös kantasoluihin ja solujen vanhenemiseen. Kun autofagiaprosessi epäonnistuu, seurauksena on krooninen tulehdus ja rappeutuminen monissa elinjärjestelmissä.

Lukuisat tutkimukset ovat dokumentoineet glukoosia alentavan aineen metformiinin metaboliset hyödyt. Eläinmalleissa metformiinin on osoitettu pidentävän sekä elinikää että terveyttä, ja kliininen tutkimus (NCT02432287) on parhaillaan meneillään sen selvittämiseksi, näkyykö tämä vaikutus ihmisissä. Lisäksi tutkitaan, kuinka lääkitys muuttaa aikuisen ihmisen transkriptiota. In vitro -tutkimukset osoittavat metformiinin kyvyn lieventää ikääntymiseen ja sairauksiin liittyvää tulehdusta, oksidatiivisia vaurioita ja vähentynyttä autofagiaa. Lisäksi on olemassa lukuisia kohortti-, tapauskontrolli- ja meta-analyysitutkimuksia, jotka vahvistavat metformiinin vähentämisen syöpään liittyvissä kuolemissa oletetun aktiivisuuden kautta asiaankuuluvassa mTOR:ssa, ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptorissa 2 (HER2), mikroribosomaalisessa nukleiinihapossa (miRNA) ja transkription kasvutekijä alfa (TGF-alfa) reitit ja prosessit. Sellaisenaan National Institutes of Health (NIH) on julkaissut rahoitusmahdollisuutta koskevan ilmoituksen (FOA) vanhemmille PA-17-073 (https://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PA-17-). 073.html) pyytääkseen lisää kliinisiä tutkimuksia, joissa arvioidaan metformiinin vaikutuksia ikääntymiseen ja ikääntymiseen liittyviin tiloihin.

Tämän tutkimuksen pitkän aikavälin tavoitteena on kehittää vaiheen III tutkimus vasteena tälle FOA:lle käyttämällä leukosyytti LC3:a, transkriptiotekijä EB (TFEB) -pisteitä, DNA:n kokonaismetylaatiota ja galektiini-3:a metformiinin autofagiaan ja solujen vanhenemiseen kohdistuvien vaikutusten suuruuden mittaamiseksi. ikääntymisen proksiksi aikuisilla, joilla on esidiabetes. Tämä tutkimus tarjoaa alustavat tiedot tällaiselle ehdotukselle ja se täyttää tietämyksen aukon validoitujen biomarkkerien käytöstä tällä areenalla. Se edistää myös merkittävästi ikääntymistä estävää kirjallisuutta. Tämän ehdotuksen ensisijainen tavoite on validoida autofagiaan liittyvä kokeellinen suunnittelu käyttämällä leukosyytti-LC3:a autofagian ja solujen vanhenemisen merkkinä ihmisillä.

Tavoite: Osoita, että metformiinihoito lisää solujen autofagiaa ikääntymisen käänteisenä korrelaattina mitattuna LC3-pisteiden nousuna.

Hypoteesi 1: Sen lisäksi, että metformiinihoidolla on myönteisiä vaikutuksia glykemiaan, ruumiinpainoon ja kehon koostumukseen, sillä on suotuisia vaikutuksia autofagian ja ikääntymisen sijaismittauksiin.

Ensisijainen tulos: LC3:n kohonneet tasot.

TULEVAISUUDEN OHJEET Metformiinihoidosta johtuvan autofagian merkkiaineiden paranemisen vahvistaminen oikeuttaa apurahaehdotusten jättämisen lopullisempia kliinisiä tutkimuksia varten, joissa tutkitaan metformiinin vaikutusta todellisiin kliinisiin tuloksiin (toisin kuin korviketoimenpiteitä) mahdollisen ruoan ja lääkkeen saavuttamiseksi. Hallinto (FDA) -indikaatio metformiinille ikääntymistä estävänä hoitona.