Pevonedistat v kombinaci s ruxolitinibem pro léčbu pacientů s myelofibrózou

Kritéria pro zařazení:

• Potvrzená diagnóza primární myelofibrózy nebo post-polycythemia vera/esenciální trombocytémie myelofibróza klasifikovaná jako vysoké riziko, střední riziko 2 nebo střední riziko 1 podle IPSS.
• Na léčbě ruxolitinibem po dobu nejméně 3 měsíců a na stabilní dávce po dobu nejméně 8 týdnů a nedosáhli CR podle kritérií IWG.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 500/mcL a nejméně 4 týdny před screeningem jim nebyla podávána žádná podpora růstovým faktorem
  • Krevní destičky ≥ 50 000/mcl
  • Výbuchy periferní krve ≤ 10 %
  • Albumin > 2,7 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ ústavní horní hranice normálu (IULN); pacienti s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud přímý bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • ALT a AST ≤ 2,5 x IULN
  • Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min

• Pacientky, které:

  • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
  • jsou chirurgicky sterilní, NEBO

  • Pokud jsou ve fertilním věku:

    • Souhlasíte s tím, že budete praktikovat 1 vysoce účinnou metodu a 1 další účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce současně od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (neměly by se používat ženské a mužské kondomy společně), NEBO
    • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

• Pacienti mužského pohlaví, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), kteří:

  • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (ženské a mužské kondomy by neměly být používány společně), NEBO
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB (nebo dokument zákonně oprávněného zástupce, je-li to relevantní)

Kritéria vyloučení:

• Historie alogenní transplantace kmenových buněk.
• Velký chirurgický zákrok během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku nebo plánovaný chirurgický zákrok během období studie.
• Dostali terapii hydroxymočovinou během 28 dnů (4 týdnů) před první dávkou jakéhokoli studovaného léku.
• Systémová antineoplastická terapie nebo radioterapie pro jiné maligní stavy během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku.
• V současné době přijímám další vyšetřovací agenty.
• Léčba klinicky významnými induktory metabolických enzymů během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Během studie nejsou povoleny klinicky významné induktory metabolických enzymů.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pevonedistat, ruxolitinib nebo jiná činidla použitá ve studii.
• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení postupů studie.
• Diagnóza nebo léčba jiné malignity do 2 let před zařazením do studie nebo dříve diagnostikovaná jiná malignita a mají jakékoli známky reziduální choroby. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ kdykoli nejsou vyloučeni, pokud podstoupili resekci.
• Probíhající nebo aktivní infekce.

• Známé kardiopulmonální onemocnění definované jako:

  • Nestabilní angina pectoris
  • Městnavé srdeční selhání (NYHA třída III nebo IV)
  • Infarkt myokardu během 6 měsíců před první dávkou (mohou se zapsat pacienti, kteří měli ischemickou chorobu srdeční, jako je AKS, IM a/nebo revaskularizaci více než 6 měsíců před zařazením a kteří jsou bez srdečních příznaků)
  • Symptomatická kardiomyopatie

  • Klinicky významná srdeční arytmie

    • Anamnéza polymorfní ventrikulární fibrilace nebo Torsade de Pointes
    • Permanentní fibrilace síní (fib), definovaná jako kontinuální fib po dobu ≥ 6 měsíců
    • Perzistentní fibróza, definovaná jako trvalá fibróza trvající > 7 dní a/nebo vyžadující kardioverzi během 4 týdnů před screeningem
    • Stupeň 3 fib definovaný jako symptomatický a neúplně kontrolovaný lékařsky nebo kontrolovaný pomocí zařízení (např. kardiostimulátor) nebo ablace. Pacienti s paroxysmálním a fib nebo < stupeň 3 a fib po dobu alespoň 6 měsíců mohou být zařazeni za předpokladu, že jejich frekvence je kontrolována na stabilním režimu.
    • Implantovatelný kardioverter defibrilátor
    • Středně těžká až těžká aortální a/nebo mitrální stenóza nebo jiná valvulopatie (probíhající)
• Klinicky významná plicní hypertenze vyžadující farmakologickou léčbu
• Nekontrolovaná koagulopatie nebo porucha krvácení.
• Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mmHg, diastolický krevní tlak > 95 mmHg).
• Prodloužený interval QT (QTc) s korekcí frekvence ≥ 500 ms, vypočtený podle institucionálních směrnic.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiogramu nebo radionuklidové angiografie.
• Známé středně těžké až těžké chronické obstrukční plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění nebo plicní fibróza.
• Známá jaterní cirhóza nebo těžká preexistující porucha jater.
• Známé postižení CNS.
• Těhotné a/nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů od vstupu do studie.
• Pacientky, které mají v úmyslu darovat vajíčka, a pacienti muži, kteří zamýšleli darovat sperma v průběhu této studie nebo po dobu 4 měsíců po podání poslední dávky studijní léčby.
• Pacientky, které kojí i kojí nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči 1. den před první dávkou studovaného léku
• Známá HIV pozitivita.
• Chronická, aktivní nebo akutní virová hepatitida A, B nebo C infekce nebo přenašeč hepatitidy B nebo C.
• Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou.