Pevonedistaatti yhdistelmänä ruksolitinibin kanssa myelofibroosipotilaiden hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Vahvistettu diagnoosi primaarisesta myelofibroosista tai post-polycythemia vera/essential thrombocythemia myelofibroosista, joka on luokiteltu korkean riskin, keskitason 2 riskiksi tai keskitason 1 riskiksi IPSS:n mukaan.
• Ruksolitinibihoitoa vähintään 3 kuukautta ja ovat olleet vakaalla annoksella vähintään 8 viikon ajan eivätkä ole saavuttaneet CR-arvoa IWG-kriteerien mukaan.
• Vähintään 18-vuotias.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2

• Riittävä luuytimen ja elinten toiminta seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 500/mcL, eivätkä ole saaneet kasvutekijätukea vähintään 4 viikkoon ennen seulontaa
  • Verihiutaleet ≥ 50 000/mcL
  • Ääreisveren blastit ≤ 10 %
  • Albumiini > 2,7 g/dl
  • Kokonaisbilirubiini ≤ normaalin yläraja (IULN); Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat voivat ottaa mukaan, jos suora bilirubiini on ≤ 1,5 x IULN
  • ALT ja AST ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min

• Naispotilaat, jotka:

  • ovat postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ennen seulontakäyntiä, TAI
  • ovat kirurgisesti steriilejä, TAI

  • Jos he ovat hedelmällisessä iässä:

    • Sitoudut käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 4 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta (naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä), TAI
    • Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Jaksottainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja imetyksen aiheuttama kuukautiset eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)

• Miespotilaat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila postvasektomia), jotka:

  • Sitoudut käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä), TAI
  • Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Ajoittainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät naispuoliselle kumppanille] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja imetyksen aiheuttama kuukautiset eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)
• Kyky ymmärtää ja halu allekirjoittaa IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja (tai laillisesti valtuutetun edustajan asiakirja, jos sellainen on)

Poissulkemiskriteerit:

• Allogeenisen kantasolusiirron historia.
• Suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta tai suunniteltua leikkausta tutkimusjakson aikana.
• Sai hydroksiureahoidon 28 päivän (4 viikon) sisällä ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
• Systeeminen antineoplastinen hoito tai sädehoito muihin pahanlaatuisiin sairauksiin 14 päivän sisällä ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
• Vastaanottaa tällä hetkellä muita tutkittavia tekijöitä.
• Hoito kliinisesti merkittävillä metabolisen entsyymin indusoijilla 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Kliinisesti merkittäviä metabolisia entsyymejä indusoivia aineita ei sallita tutkimuksen aikana.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin pevonedistaatilla, ruksolitinibillä tai muilla tutkimuksessa käytetyillä aineilla.
• Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tutkimustoimenpiteiden suorittamista.
• Toinen pahanlaatuinen syöpä on diagnosoitu tai hoidettu 2 vuoden sisällä ennen ilmoittautumista, tai hänellä on aiemmin diagnosoitu toinen pahanlaatuinen kasvain ja hänellä on merkkejä jäljellä olevasta sairaudesta. Potilaita, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai karsinooma in situ milloin tahansa, ei suljeta pois, jos heille on tehty resektio.
• Jatkuva tai aktiivinen infektio.

• Tunnettu sydän-keuhkosairaus, joka määritellään seuraavasti:

  • Epästabiili angina pectoris
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka III tai IV)
  • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta (potilaat, joilla oli iskeeminen sydänsairaus, kuten ACS, MI ja/tai revaskularisaatio yli 6 kuukautta ennen osallistumista ja joilla ei ole sydänoireita, voivat ilmoittautua mukaan)
  • Oireellinen kardiomyopatia

  • Kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö

    • Aiempi polymorfinen kammiovärinä tai Torsade de Pointes
    • Pysyvä eteisvärinä (fibrillaatio), joka määritellään jatkuvaksi fibrillaatioksi ≥ 6 kuukauden ajan
    • Pysyvä fib, joka määritellään yli 7 päivää kestäväksi ja/tai kardioversioksi vaativaksi 4 viikon aikana ennen seulontaa
    • Aste 3 fib määritellään oireelliseksi ja epätäydellisesti kontrolloiduksi lääketieteellisesti tai laitteella (esim. sydämentahdistin) tai ablaatio. Potilaat, joilla on paroxysmal a fib tai < asteen 3 a fib vähintään 6 kuukauden ajan, saavat ilmoittautua, jos heidän määränsä on hallinnassa vakaalla hoito-ohjelmalla.
    • Istutettava kardiovertteridefibrillaattori
    • Keskivaikea tai vaikea aortta- ja/tai mitraalistenoosi tai muu läppäläppä (jatkuva)
• Kliinisesti merkittävä keuhkoverenpainetauti, joka vaatii farmakologista hoitoa
• Hallitsematon koagulopatia tai verenvuotohäiriö.
• Hallitsematon korkea verenpaine (esim. systolinen verenpaine > 180 mmHg, diastolinen verenpaine > 95 mmHg).
• Pitkittynyt korjattu QT-aika (QTc) ≥ 500 ms, laskettuna laitosten ohjeiden mukaan.
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % kaikukardiografialla tai radionuklidiangiografialla arvioituna.
• Tunnettu kohtalainen tai vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkofibroosi.
• Tunnettu maksakirroosi tai vakava aiempi maksan vajaatoiminta.
• Tunnettu keskushermoston vaikutus.
• Raskaana oleva ja/tai imettävä. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 14 päivän kuluessa tutkimukseen saapumisesta.
• Naispotilaat, jotka aikovat luovuttaa munasoluja, ja miespotilaat, jotka aikoivat luovuttaa siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen saamisen jälkeen.
• Naispotilaat, jotka sekä imettävät että imettävät tai joilla on positiivinen seerumin raskaustesti seulontajakson aikana tai positiivinen virtsan raskaustesti päivänä 1 ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Tunnettu HIV-positiivisuus.
• Krooninen, aktiivinen tai akuutti virushepatiitti A, B tai C infektio tai hepatiitti B tai C kantaja.
• Henkeä uhkaava sairaus, joka ei liity syöpään.