Pevonedistat em combinação com Ruxolitinib para tratamento de pacientes com mielofibrose

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado de mielofibrose primária ou mielofibrose pós-policitemia vera/trombocitemia essencial classificada como alto risco, risco intermediário 2 ou risco intermediário 1 pelo IPSS.
• Em tratamento com ruxolitinibe por pelo menos 3 meses e em dose estável por pelo menos 8 semanas e não atingiram CR pelos critérios IWG.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Função adequada da medula óssea e dos órgãos, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 500/mcL e não recebeu suporte de fator de crescimento por pelo menos 4 semanas antes da triagem
  • Plaquetas ≥ 50.000/mcL
  • Blastos de sangue periférico ≤ 10%
  • Albumina > 2,7 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ limite superior institucional do normal (IULN); pacientes com síndrome de Gilbert podem se inscrever se bilirrubina direta ≤ 1,5 x IULN
  • ALT e AST ≤ 2,5 x IULN
  • Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min

• Pacientes do sexo feminino que:

  • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
  • São cirurgicamente estéreis, OU

  • Se tiverem potencial para engravidar:

    • Concordar em praticar 1 método altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira) de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados juntos), OU
    • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção.)

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos), OU
  • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, sintomas sintotérmicos, métodos pós-ovulação para a parceira] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis.)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou de representante legalmente autorizado, se aplicável)

Critério de exclusão:

• História do transplante alogênico de células-tronco.
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo ou uma cirurgia programada durante o período do estudo.
• Recebeu terapia com hidroxiureia dentro de 28 dias (4 semanas) antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo.
• Terapia antineoplásica sistêmica ou radioterapia para outras condições malignas dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo.
• Atualmente recebendo quaisquer outros agentes investigativos.
• Tratamento com indutores de enzimas metabólicas clinicamente significativos dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Indutores de enzimas metabólicas clinicamente significativos não são permitidos durante o estudo.
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a pevonedistat, ruxolitinib ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão dos procedimentos do estudo.
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da inscrição, ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer época não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção.
• Infecção contínua ou ativa.

• Doença cardiopulmonar conhecida definida como:

  • Angina de peito instável
  • Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classe III ou IV)
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose (pacientes que tiveram doença cardíaca isquêmica, como SCA, IM e/ou revascularização mais de 6 meses antes da inscrição e que não apresentam sintomas cardíacos podem se inscrever)
  • Cardiomiopatia sintomática

  • Arritmia cardíaca clinicamente significativa

    • História de fibrilação ventricular polimórfica ou Torsade de Pointes
    • Fibrilação atrial permanente (uma fibrilação), definida como uma fibrilação contínua por ≥ 6 meses
    • Fibra persistente, definida como fibrilação sustentada com duração > 7 dias e/ou requerendo cardioversão nas 4 semanas anteriores à triagem
    • Grau 3 uma fibrilação definida como sintomática e incompletamente controlada clinicamente ou controlada com dispositivo (p. marca-passo) ou ablação. Pacientes com fib paroxística ou fib < grau 3 por um período de pelo menos 6 meses podem se inscrever, desde que sua taxa seja controlada em um regime estável.
    • Desfibrilador cardioversor implementável
    • Estenose aórtica e/ou mitral moderada a grave ou outra valvulopatia (em curso)
• Hipertensão pulmonar clinicamente significativa que requer terapia farmacológica
• Coagulopatia descontrolada ou distúrbio hemorrágico.
• Pressão alta descontrolada (ou seja, pressão arterial sistólica > 180 mmHg, pressão arterial diastólica > 95 mmHg).
• Intervalo QT corrigido de frequência prolongada (QTc) ≥ 500 mseg, calculado de acordo com as diretrizes institucionais.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% avaliada por ecocardiograma ou angiografia com radionuclídeos.
• Doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a grave conhecida, doença pulmonar intersticial ou fibrose pulmonar.
• Cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente.
• Envolvimento conhecido do SNC.
• Grávida e/ou lactante. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 14 dias após a entrada no estudo.
• Pacientes do sexo feminino que pretendem doar óvulos e pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou por 4 meses após receberem a última dose do tratamento do estudo.
• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando ou tiveram teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou teste de gravidez positivo na urina no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo
• HIV positivo conhecido.
• Infecção viral crônica, ativa ou aguda por hepatite A, B ou C, ou portador de hepatite B ou C.
• Doença com risco de vida não relacionada ao câncer.