Pevonedistat in combinatie met Ruxolitinib voor de behandeling van patiënten met myelofibrose

Inclusiecriteria:

• Bevestigde diagnose van primaire myelofibrose of post-polycythaemia vera/essentiële trombocytose myelofibrose geclassificeerd als hoog risico, intermediair-2 risico of intermediair 1 risico door IPSS.
• Minstens 3 maanden behandeld met ruxolitinib en al minstens 8 weken een stabiele dosis en geen CR bereikt volgens IWG-criteria.
• Minstens 18 jaar oud.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2

• Adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 500/mcl, en gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening geen groeifactorondersteuning hebben gekregen
  • Bloedplaatjes ≥ 50.000/mcl
  • Perifere bloedblasten ≤ 10%
  • Albumine > 2,7 g/dL
  • Totaal bilirubine ≤ institutionele bovengrens van normaal (IULN); patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen worden ingeschreven als direct bilirubine ≤ 1,5 x IULN
  • ALAT en ASAT ≤ 2,5 x IULN
  • Creatinineklaring ≥ 50 ml/min

• Vrouwelijke patiënten die:

  • Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
  • Zijn chirurgisch steriel, OF

  • Als ze zwanger kunnen worden:

    • Spreek af om tegelijkertijd 1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode van anticonceptie toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (vrouwen- en mannencondooms mogen niet worden gebruikt samen), OF
    • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. Kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)

• Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (dwz status na vasectomie), die:

  • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (condooms voor vrouwen en mannen mogen niet samen worden gebruikt), OF
  • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)
• Bekwaamheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument (of dat van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing) te begrijpen en te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van allogene stamceltransplantatie.
• Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel of een geplande operatie tijdens de onderzoeksperiode.
• Kreeg hydroxyurea-therapie binnen 28 dagen (4 weken) vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel.
• Systemische antineoplastische therapie of radiotherapie voor andere kwaadaardige aandoeningen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel.
• Ontvangt momenteel andere onderzoeksagenten.
• Behandeling met klinisch significante metabolische enzyminductoren binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Klinisch significante metabolische enzyminductoren zijn tijdens het onderzoek niet toegestaan.
• Een geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pevonedistat, ruxolitinib of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de studieprocedures zou kunnen verstoren.
• Diagnose van of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór inschrijving, of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van resterende ziekte. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van elk moment worden niet uitgesloten als ze een resectie hebben ondergaan.
• Lopende of actieve infectie.

• Bekende cardiopulmonale ziekte gedefinieerd als:

  • Instabiele angina pectoris
  • Congestief hartfalen (NYHA klasse III of IV)
  • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis (patiënten met ischemische hartziekte zoals ACS, MI en/of revascularisatie meer dan 6 maanden voorafgaand aan inschrijving en die geen cardiale symptomen hebben, kunnen worden ingeschreven)
  • Symptomatische cardiomyopathie

  • Klinisch significante hartritmestoornissen

    • Geschiedenis van polymorfe ventriculaire fibrillatie of Torsade de Pointes
    • Permanent atriumfibrilleren (een fib), gedefinieerd als continu atriumfibrilleren gedurende ≥ 6 maanden
    • Aanhoudende fib, gedefinieerd als een aanhoudende fib die > 7 dagen aanhoudt en/of cardioversie vereist in de 4 weken voorafgaand aan de screening
    • Graad 3 een fib gedefinieerd als symptomatisch en onvolledig medisch onder controle te krijgen, of onder controle te krijgen met een hulpmiddel (bijv. pacemaker) of ablatie. Patiënten met Paroxysmale a fib of < graad 3 a fib gedurende een periode van ten minste 6 maanden mogen worden ingeschreven, op voorwaarde dat hun frequentie onder controle wordt gehouden met een stabiel regime.
    • Implanteerbare cardioverter-defibrillator
    • Matige tot ernstige aorta- en/of mitralisklepstenose of andere valvulopathie (aanhoudend)
• Klinisch significante pulmonale hypertensie die farmacologische therapie vereist
• Ongecontroleerde coagulopathie of bloedingsstoornis.
• Ongecontroleerde hoge bloeddruk (d.w.z. systolische bloeddruk > 180 mmHg, diastolische bloeddruk > 95 mmHg).
• Verlengd frequentiegecorrigeerd QT (QTc)-interval ≥ 500 msec, berekend volgens de richtlijnen van de instelling.
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals beoordeeld door echocardiogram of radionuclide-angiografie.
• Bekende matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte of longfibrose.
• Bekende levercirrose of ernstige reeds bestaande leverfunctiestoornis.
• Bekende CZS-betrokkenheid.
• Zwanger en/of borstvoeding. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen na deelname aan het onderzoek een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
• Vrouwelijke patiënten die van plan zijn eicellen te doneren en mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of gedurende 4 maanden na ontvangst van de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Vrouwelijke patiënten die zowel borstvoeding geven als borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode of een positieve urinezwangerschapstest op dag 1 vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Bekende hiv-positiviteit.
• Chronische, actieve of acute virale hepatitis A-, B- of C-infectie of hepatitis B- of C-drager.
• Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker.