Певонедистат в комбинации с руксолитинибом для лечения больных миелофиброзом

Критерии включения:

• Подтвержденный диагноз первичного миелофиброза или истинной постполицитемии/эссенциального тромбоцитемического миелофиброза, классифицированного по шкале IPSS как высокий риск, промежуточный риск-2 или промежуточный риск 1.
• При лечении руксолитинибом в течение не менее 3 месяцев и в стабильной дозе в течение не менее 8 недель и не достигли полного ответа по критериям IWG.
• Не моложе 18 лет.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2

• Адекватная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 500/мкл и отсутствие поддержки факторами роста в течение как минимум 4 недель до скрининга
  • Тромбоциты ≥ 50 000/мкл
  • Бласты периферической крови ≤ 10%
  • Альбумин > 2,7 г/дл
  • Общий билирубин ≤ установленного верхнего предела нормы (IULN); пациенты с синдромом Жильбера могут быть зачислены, если прямой билирубин ≤ 1,5 x IULN
  • АЛТ и АСТ ≤ 2,5 х IULN
  • Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.

• Пациенты женского пола, которые:

  • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
  • Хирургически стерильны, ИЛИ

  • Если они детородного возраста:

    • Согласен применять 1 высокоэффективный метод и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции одновременно, с момента подписания информированного согласия до 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (использование женских и мужских презервативов не допускается). вместе), ИЛИ
    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарные, овуляционные, симптотермальные, постовуляционные методы] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.)

• Пациенты мужского пола, даже после хирургической стерилизации (т. е. после вазэктомии), которые:

  • Согласиться применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (женские и мужские презервативы не следует использовать вместе), ИЛИ
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.)
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо)

Критерий исключения:

• История аллогенной трансплантации стволовых клеток.
• Серьезная операция в течение 14 дней до первой дозы любого исследуемого препарата или плановая операция в течение периода исследования.
• Получал терапию гидроксимочевиной в течение 28 дней (4 недели) до первой дозы любого исследуемого препарата.
• Системная противоопухолевая терапия или лучевая терапия других злокачественных состояний в течение 14 дней до первой дозы любого исследуемого препарата.
• В настоящее время получает любые другие исследовательские агенты.
• Лечение клинически значимыми индукторами метаболических ферментов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Во время исследования не допускаются клинически значимые индукторы метаболических ферментов.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с певонедистатом, руксолитинибом или другими агентами, использованными в исследовании.
• Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению процедур исследования.
• Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до регистрации, или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого времени не исключаются, если они подверглись резекции.
• Текущая или активная инфекция.

• Известное сердечно-легочное заболевание, определяемое как:

  • Нестабильная стенокардия
  • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по NYHA)
  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до введения первой дозы (могут быть зарегистрированы пациенты, у которых была ишемическая болезнь сердца, такая как ОКС, ИМ и/или реваскуляризация, более чем за 6 месяцев до включения в исследование и у которых отсутствуют симптомы со стороны сердца)
  • Симптоматическая кардиомиопатия

  • Клинически значимая сердечная аритмия

    • История полиморфной фибрилляции желудочков или Torsade de Pointes
    • Постоянная фибрилляция предсердий (фибрилляция), определяемая как непрерывная фибрилляция в течение ≥ 6 месяцев
    • Стойкая фибрилляция, определяемая как устойчивая фибрилляция, продолжающаяся > 7 дней и/или требующая кардиоверсии в течение 4 недель до скрининга.
    • Фиб 3 степени определяется как симптоматическая и не полностью контролируемая с медицинской точки зрения или контролируемая с помощью устройства (например, кардиостимулятор) или абляции. Пациентам с пароксизмальной фибрилляцией аорты или < 3 степени аритмии в течение периода не менее 6 месяцев разрешается включаться в исследование при условии, что их частота контролируется на стабильном режиме.
    • Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор
    • Умеренный или тяжелый аортальный и/или митральный стеноз или другая вальвулопатия (в настоящее время)
• Клинически значимая легочная гипертензия, требующая фармакологической терапии
• Неконтролируемая коагулопатия или нарушение свертываемости крови.
• Неконтролируемое высокое кровяное давление (т. систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.).
• Удлиненный интервал QT (QTc) с поправкой на частоту ≥ 500 мсек, рассчитанный в соответствии с установленными рекомендациями.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиограммы или радионуклидной ангиографии.
• Известное хроническое обструктивное заболевание легких средней и тяжелой степени, интерстициальное заболевание легких или легочный фиброз.
• Известный цирроз печени или ранее существовавшая тяжелая печеночная недостаточность.
• Известное поражение ЦНС.
• Беременные и/или кормящие грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 14 дней после включения в исследование.
• Пациенты женского пола, которые намеревались стать донорами яйцеклеток, и пациенты мужского пола, которые намеревались стать донорами спермы в ходе этого исследования или в течение 4 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата.
• Пациенты женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью, или имеют положительный тест на беременность в сыворотке крови в период скрининга или положительный тест мочи на беременность в 1-й день перед первой дозой исследуемого препарата.
• Известный ВИЧ-положительный.
• Хронический, активный или острый вирусный гепатит А, В или С или носитель гепатита В или С.
• Опасное для жизни заболевание, не связанное с раком.