Pevonedistat en combinación con ruxolitinib para el tratamiento de pacientes con mielofibrosis

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado de mielofibrosis primaria o mielofibrosis pospolicitemia vera/trombocitemia esencial clasificada como de alto riesgo, riesgo intermedio 2 o riesgo intermedio 1 según el IPSS.
• En tratamiento con ruxolitinib durante al menos 3 meses y ha estado en una dosis estable durante al menos 8 semanas y no ha logrado una RC según los criterios de IWG.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Función adecuada de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 500/mcL, y no haber recibido ningún factor de crecimiento durante al menos 4 semanas antes de la selección
  • Plaquetas ≥ 50.000/mcL
  • Blastos en sangre periférica ≤ 10%
  • Albúmina > 2,7 g/dl
  • Bilirrubina total ≤ límite superior institucional de la normalidad (IULN); los pacientes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina directa es ≤ 1,5 x ILN
  • ALT y AST ≤ 2,5 x ILN
  • Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min

• Pacientes mujeres que:

  • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Son estériles quirúrgicamente, O

  • Si están en edad fértil:

    • Aceptar practicar 1 método anticonceptivo altamente efectivo y 1 método anticonceptivo adicional (de barrera) efectivo, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (no se deben usar condones femeninos ni masculinos). juntos), O
    • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).

• Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

  • Aceptar practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (los condones femenino y masculino no deben usarse juntos), O
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde)

Criterio de exclusión:

• Historia del trasplante alogénico de células madre.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio o una cirugía programada durante el período del estudio.
• Recibió terapia con hidroxiurea dentro de los 28 días (4 semanas) antes de la primera dosis de cualquier fármaco del estudio.
• Terapia antineoplásica sistémica o radioterapia para otras afecciones malignas dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio.
• Actualmente recibe otros agentes en investigación.
• Tratamiento con inductores de enzimas metabólicas clínicamente significativos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. No se permiten inductores de enzimas metabólicas clínicamente significativos durante el estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pevonedistat, ruxolitinib u otros agentes utilizados en el estudio.
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la realización de los procedimientos del estudio.
• Diagnóstico o tratamiento por otra neoplasia maligna en los 2 años anteriores a la inscripción, o diagnóstico previo de otra neoplasia maligna y evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier momento no están excluidos si se han sometido a resección.
• Infección en curso o activa.

• Enfermedad cardiopulmonar conocida definida como:

  • Angina de pecho inestable
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA clase III o IV)
  • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis (los pacientes que tuvieron cardiopatía isquémica como SCA, MI y/o revascularización más de 6 meses antes de la inscripción y que no tengan síntomas cardíacos pueden inscribirse)
  • Miocardiopatía sintomática

  • Arritmia cardíaca clínicamente significativa

    • Antecedentes de fibrilación ventricular polimórfica o Torsade de Pointes
    • Fibrilación auricular permanente (fib), definida como fibrilación continua durante ≥ 6 meses
    • Fibrilación persistente, definida como fibrilación sostenida que dura > 7 días y/o requiere cardioversión en las 4 semanas previas a la selección
    • Grado 3 fibrilación definida como sintomática y controlada médicamente de forma incompleta, o controlada con un dispositivo (p. marcapasos) o ablación. Los pacientes con fibrilación auricular paroxística o fibrilación auricular < grado 3 durante un período de al menos 6 meses pueden inscribirse siempre que su tasa se controle con un régimen estable.
    • Desfibrilador cardioversor implantable
    • Estenosis aórtica y/o mitral de moderada a grave u otra valvulopatía (en curso)
• Hipertensión pulmonar clínicamente significativa que requiere tratamiento farmacológico
• Coagulopatía no controlada o trastorno hemorrágico.
• Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mmHg, presión arterial diastólica > 95 mmHg).
• Intervalo QT corregido de frecuencia prolongada (QTc) ≥ 500 mseg, calculado de acuerdo con las pautas institucionales.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % evaluada mediante ecocardiograma o angiografía con radionúclidos.
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica conocida de moderada a grave, enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar.
• Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática grave preexistente.
• Compromiso conocido del SNC.
• Embarazada y/o en periodo de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio.
• Pacientes mujeres que tengan la intención de donar óvulos y pacientes hombres que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o durante 4 meses después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio.
• Pacientes mujeres que están amamantando y amamantando o que tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Seropositividad conocida.
• Infección por hepatitis viral A, B o C crónica, activa o aguda, o portador de hepatitis B o C.
• Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer.