Pevonedistat 联合 Ruxolitinib 治疗骨髓纤维化患者

纳入标准：

• IPSS 将原发性骨髓纤维化或真性红细胞增多症/原发性血小板增多症后骨髓纤维化确诊为高风险、中等 2 风险或中等 1 风险。
• 使用 ruxolitinib 治疗至少 3 个月，并已接受稳定剂量至少 8 周，并且未达到 IWG 标准的 CR。
• 至少 18 岁。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2

• 足够的骨髓和器官功能定义如下：

  • 绝对中性粒细胞计数 ≥ 500/mcL，并且在筛选前至少 4 周未接受任何生长因子支持
  • 血小板 ≥ 50,000/mcL
  • 外周血母细胞≤10%
  • 白蛋白 > 2.7 克/分升
  • 总胆红素≤机构正常上限（IULN）；如果直接胆红素≤ 1.5 x IULN，吉尔伯特综合征患者可以入组
  • ALT 和 AST ≤ 2.5 x IULN
  • 肌酐清除率 ≥ 50 mL/min

• 女性患者：

  • 筛查访视前已绝经至少 1 年，或
  • 手术无菌，或

  • 如果他们有生育能力：

    • 同意同时实施 1 种高效避孕方法和 1 种额外有效（屏障）避孕方法，从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 4 个月（不应使用女用和男用避孕套一起），或
    • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。）

• 男性患者，即使手术绝育（即输精管切除术后状态），他们：

  • 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 4 个月内采取有效的屏障避孕措施（女用和男用避孕套不应一起使用），或
  • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，女性伴侣的日历、排卵、症状热、排卵后方法]戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。）
• 能够理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意文件（或合法授权代表的文件，如果适用）

排除标准：

• 同种异体干细胞移植史。
• 任何研究药物首次给药前 14 天内的大手术或研究期间的预定手术。
• 在任何研究药物首次给药前 28 天（4 周）内接受过羟基脲治疗。
• 在任何研究药物首次给药前 14 天内，对其他恶性疾病进行全身抗肿瘤治疗或放疗。
• 目前正在接受任何其他调查代理人。
• 在研究药物首次给药前 14 天内使用具有临床意义的代谢酶诱导剂进行治疗。 研究期间不允许使用具有临床意义的代谢酶诱导剂。
• 归因于与 pevonedistat、ruxolitinib 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 研究者认为可能会干扰研究程序完成的任何严重的医学或精神疾病。
• 入组前 2 年内诊断或治疗另一种恶性肿瘤，或之前被诊断患有另一种恶性肿瘤并有任何残留疾病的证据。 患有非黑色素瘤皮肤癌或任何时间的原位癌的患者如果接受了切除术，则不排除在外。
• 持续或活动性感染。

• 已知的心肺疾病定义为：

  • 不稳定型心绞痛
  • 充血性心力衰竭（NYHA III 级或 IV 级）
  • 首次给药前 6 个月内发生心肌梗死（入组前 6 个月以上患有 ACS、MI 和/或血运重建等缺血性心脏病且无心脏症状的患者可入组）
  • 症状性心肌病

  • 有临床意义的心律失常

    • 多形性室颤或尖端扭转型室性心动过速病史
    • 永久性心房颤动 (a fib)，定义为连续心房颤动≥ 6 个月
    • 持续性心房颤动，定义为持续时间 > 7 天和/或需要在筛选前 4 周内复律
    • 3 级 fib 定义为有症状且医学上无法完全控制，或用设备控制（例如 起搏器）或消融。 阵发性纤维性颤动或 < 3 级纤维性纤维性颤动至少 6 个月的患者允许入组，前提是他们的心率控制在稳定的治疗方案中。
    • 植入式心律转复除颤器
    • 中度至重度主动脉瓣和/或二尖瓣狭窄或其他瓣膜病变（进行中）
• 需要药物治疗的临床显着肺动脉高压
• 不受控制的凝血病或出血性疾病。
• 不受控制的高血压（即 收缩压 > 180 mmHg，舒张压 > 95 mmHg）。
• 根据机构指南计算的延长率校正 QT (QTc) 间隔 ≥ 500 毫秒。
• 通过超声心动图或放射性核素血管造影评估，左心室射血分数 (LVEF) < 50%。
• 已知的中度至重度慢性阻塞性肺病、间质性肺病或肺纤维化。
• 已知的肝硬化或严重的预先存在的肝功能损害。
• 已知中枢神经系统受累。
• 怀孕和/或哺乳。 有生育能力的女性必须在进入研究后 14 天内进行阴性妊娠试验。
• 打算在本研究过程中或在接受最后一剂研究治疗后 4 个月内捐献卵子的女性患者和打算捐献精子的男性患者。
• 处于哺乳期和哺乳期的女性患者，或在筛选期间血清妊娠试验阳性或研究药物首次给药前第 1 天尿妊娠试验阳性
• 已知的 HIV 阳性。
• 慢性、活动性或急性病毒性甲型、乙型或丙型肝炎感染，或乙型或丙型肝炎携带者。
• 与癌症无关的危及生命的疾病。