Pevonedistat in Kombination mit Ruxolitinib zur Behandlung von Patienten mit Myelofibrose

Einschlusskriterien:

• Bestätigte Diagnose einer primären Myelofibrose oder einer Myelofibrose nach Polyzythämie vera/essentieller Thrombozythämie, die vom IPSS als hohes Risiko, mittleres Risiko 2 oder mittleres Risiko 1 eingestuft wurde.
• Sie werden seit mindestens 3 Monaten mit Ruxolitinib behandelt und haben seit mindestens 8 Wochen eine stabile Dosis eingenommen und nach IWG-Kriterien keine CR erreicht.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Angemessene Knochenmarks- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 500/mcL und mindestens 4 Wochen vor dem Screening keine Wachstumsfaktorunterstützung erhalten
  • Thrombozyten ≥ 50.000/mcL
  • Periphere Blutblasten ≤ 10 %
  • Albumin > 2,7 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ institutionelle Obergrenze des Normalwerts (IULN); Patienten mit Gilbert-Syndrom können sich einschreiben, wenn das direkte Bilirubin ≤ 1,5 x IULN ist
  • ALT und AST ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min

• Patientinnen, die:

  • Sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
  • Sind chirurgisch steril, ODER

  • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind:

    • Stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gleichzeitig 1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht verwendet werden). zusammen), ODER
    • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person im Einklang steht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Postovulationsmethoden] Entzug, ausschließlich Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.)

• Männliche Patienten, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

  • Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption anzuwenden (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden), ODER
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person im Einklang steht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Postovulationsmethoden für die Partnerin], Entzug, ausschließlich Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.)
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend)

Ausschlusskriterien:

• Geschichte der allogenen Stammzelltransplantation.
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments oder einer geplanten Operation während des Studienzeitraums.
• Erhielt innerhalb von 28 Tagen (4 Wochen) vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments eine Hydroxyharnstofftherapie.
• Systemische antineoplastische Therapie oder Strahlentherapie bei anderen bösartigen Erkrankungen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments.
• Derzeit werden keine anderen Ermittlungsbeamten empfangen.
• Behandlung mit klinisch signifikanten Stoffwechselenzyminduktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Klinisch bedeutsame Induktoren von Stoffwechselenzymen sind während der Studie nicht zugelassen.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pevonedistat, Ruxolitinib oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Jede schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Studienverfahren beeinträchtigen könnte.
• Diagnose oder Behandlung einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung oder frühere Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung und Anzeichen einer Resterkrankung. Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ zu irgendeinem Zeitpunkt sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer Resektion unterzogen haben.
• Anhaltende oder aktive Infektion.

• Bekannte Herz-Lungen-Erkrankung, definiert als:

  • Instabile Angina pectoris
  • Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV)
  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis (Patienten, die mehr als 6 Monate vor der Aufnahme eine ischämische Herzerkrankung wie ACS, MI und/oder Revaskularisation hatten und keine Herzsymptome haben, können aufgenommen werden)
  • Symptomatische Kardiomyopathie

  • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörung

    • Vorgeschichte von polymorphem Kammerflimmern oder Torsade de Pointes
    • Permanentes Vorhofflimmern (ein Vorhofflimmern), definiert als anhaltendes Vorhofflimmern für ≥ 6 Monate
    • Anhaltendes Vorhofflimmern, definiert als anhaltendes Vorhofflimmern, das > 7 Tage anhält und/oder in den 4 Wochen vor dem Screening eine Kardioversion erfordert
    • Fib Grad 3, definiert als symptomatisch und medizinisch unvollständig kontrolliert oder mit einem Gerät kontrolliert (z. B. Herzschrittmacher) oder Ablation. Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern oder Vorhofflimmern < Grad 3 über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten dürfen sich einschreiben, sofern ihre Rate durch ein stabiles Regime kontrolliert wird.
    • Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator
    • Mittelschwere bis schwere Aorten- und/oder Mitralstenose oder andere Klappenerkrankung (anhaltend)
• Klinisch signifikante pulmonale Hypertonie, die eine pharmakologische Therapie erfordert
• Unkontrollierte Koagulopathie oder Blutungsstörung.
• Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mmHg, diastolischer Blutdruck > 95 mmHg).
• Verlängertes frequenzkorrigiertes QT-Intervall (QTc) ≥ 500 ms, berechnet nach institutionellen Richtlinien.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm oder Radionuklidangiographie.
• Bekannte mittelschwere bis schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung oder Lungenfibrose.
• Bekannte Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung.
• Bekannte ZNS-Beteiligung.
• Schwanger und/oder stillend. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.
• Weibliche Patienten, die beabsichtigen, Eizellen zu spenden, und männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder für 4 Monate nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung Sperma zu spenden.
• Patientinnen, die sowohl stillen als auch stillen oder während des Screening-Zeitraums einen positiven Schwangerschaftstest im Serum oder einen positiven Schwangerschaftstest im Urin am ersten Tag vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben
• Bekannte HIV-Positivität.
• Chronische, aktive oder akute Virushepatitis A-, B- oder C-Infektion oder Hepatitis B- oder C-Träger.
• Lebensbedrohliche Krankheit, die nichts mit Krebs zu tun hat.