Pevonedistat en association avec le ruxolitinib pour le traitement des patients atteints de myélofibrose

Critère d'intégration:

• Diagnostic confirmé de myélofibrose primaire ou de myélofibrose post-polyglobulie essentielle/thrombocytémie essentielle classée comme risque élevé, risque intermédiaire-2 ou risque intermédiaire 1 par l'IPSS.
• Sous traitement par ruxolitinib pendant au moins 3 mois et ayant reçu une dose stable pendant au moins 8 semaines et n'ayant pas obtenu de RC selon les critères de l'IWG.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 500/mcL et n'ont reçu aucun facteur de croissance pendant au moins 4 semaines avant le dépistage
  • Plaquettes ≥ 50 000/mcL
  • Explosions de sang périphérique ≤ 10 %
  • Albumine > 2,7 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ limite supérieure institutionnelle de la normale (IULN); les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent s'inscrire si la bilirubine directe ≤ 1,5 x IULN
  • ALT et AST ≤ 2,5 x IULN
  • Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min

• Patientes qui :

  • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
  • Sont chirurgicalement stériles, OU

  • S'ils sont en âge de procréer :

    • Accepter de pratiquer 1 méthode hautement efficace et 1 méthode de contraception efficace (barrière) supplémentaire, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), OU
    • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation], le retrait des spermicides uniquement et l'aménorrhée liée à l'allaitement ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

• Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

  • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), OU
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine], le retrait des spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR (ou celui d'un représentant légalement autorisé, le cas échéant)

Critère d'exclusion:

• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches.
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude ou chirurgie programmée pendant la période d'étude.
• A reçu un traitement à l'hydroxyurée dans les 28 jours (4 semaines) avant la première dose de tout médicament à l'étude.
• Traitement antinéoplasique systémique ou radiothérapie pour d'autres affections malignes dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude.
• Reçoit actuellement tout autre agent expérimental.
• Traitement avec des inducteurs d'enzymes métaboliques cliniquement significatifs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les inducteurs d'enzymes métaboliques cliniquement significatifs ne sont pas autorisés pendant l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au pevonedistat, au ruxolitinib ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement des procédures d'étude.
• Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'inscription, ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection.
• Infection en cours ou active.

• Maladie cardio-pulmonaire connue définie comme :

  • Angine de poitrine instable
  • Insuffisance cardiaque congestive (NYHA classe III ou IV)
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose (les patients qui ont eu une cardiopathie ischémique telle qu'un SCA, un IM et/ou une revascularisation plus de 6 mois avant l'inscription et qui ne présentent pas de symptômes cardiaques peuvent s'inscrire)
  • Cardiomyopathie symptomatique

  • Arythmie cardiaque cliniquement significative

    • Antécédents de fibrillation ventriculaire polymorphe ou Torsade de Pointes
    • Fibrillation auriculaire permanente (fib), définie comme une fib continue pendant ≥ 6 mois
    • Un fib persistant, défini comme un fib soutenu durant > 7 jours et/ou nécessitant une cardioversion dans les 4 semaines précédant le dépistage
    • Un fib de grade 3 défini comme symptomatique et incomplètement contrôlé médicalement, ou contrôlé avec un dispositif (par ex. stimulateur cardiaque) ou une ablation. Les patients atteints de fib paroxystique a ou < grade 3 a fib pendant une période d'au moins 6 mois sont autorisés à s'inscrire à condition que leur taux soit contrôlé sur un régime stable.
    • Défibrillateur automatique implantable
    • Sténose aortique et/ou mitrale modérée à sévère ou autre valvulopathie (en cours)
• Hypertension pulmonaire cliniquement significative nécessitant un traitement pharmacologique
• Coagulopathie incontrôlée ou trouble hémorragique.
• Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. tension artérielle systolique > 180 mmHg, tension artérielle diastolique > 95 mmHg).
• Intervalle QT corrigé en fréquence prolongé (QTc) ≥ 500 msec, calculé selon les directives de l'établissement.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, évaluée par échocardiogramme ou angiographie radionucléide.
• Maladie pulmonaire obstructive chronique modérée à sévère connue, maladie pulmonaire interstitielle ou fibrose pulmonaire.
• Cirrhose hépatique connue ou insuffisance hépatique préexistante grave.
• Implication connue du SNC.
• Enceinte et/ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours suivant l'entrée à l'étude.
• Les patientes qui ont l'intention de donner des ovules et les patients de sexe masculin qui avaient l'intention de donner du sperme au cours de cette étude ou pendant 4 mois après avoir reçu la dernière dose du traitement à l'étude.
• Patientes qui allaitent et qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage ou un test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude
• Positivité connue pour le VIH.
• Infection virale chronique, active ou aiguë de l'hépatite A, B ou C, ou porteur de l'hépatite B ou C.
• Maladie potentiellement mortelle non liée au cancer.