Pevonedistat i kombinasjon med Ruxolitinib for behandling av pasienter med myelofibrose

Inklusjonskriterier:

• Bekreftet diagnose av primær myelofibrose eller post-polycytemia vera/essensiell trombocytemi myelofibrose klassifisert som høyrisiko, middels-2 risiko eller middels 1 risiko av IPSS.
• På behandling med ruxolitinib i minst 3 måneder og har vært på en stabil dose i minst 8 uker og ikke oppnådd CR etter IWG-kriterier.
• Minst 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2

• Tilstrekkelig benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 500/mcL, og har ikke mottatt vekstfaktorstøtte på minst 4 uker før screening
  • Blodplater ≥ 50 000/mcL
  • Perifere blodsprengninger ≤ 10 %
  • Albumin > 2,7 g/dL
  • Total bilirubin ≤ institusjonell øvre normalgrense (IULN); Pasienter med Gilberts syndrom kan registreres dersom direkte bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • ALT og AST ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatininclearance ≥ 50 ml/min

• Kvinnelige pasienter som:

  • Er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER

  • Hvis de er i fertil alder:

    • Godta å praktisere 1 svært effektiv metode og 1 ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), ELLER
    • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermisk, postovulasjonsmetoder] abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)

• Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), som:

  • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), ELLER
  • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument (eller det fra en juridisk autorisert representant, hvis aktuelt)

Ekskluderingskriterier:

• Historie om allogen stamcelletransplantasjon.
• Større operasjon innen 14 dager før den første dosen av et hvilket som helst studiemedikament eller en planlagt operasjon i løpet av studieperioden.
• Mottok hydroksyureabehandling innen 28 dager (4 uker) før første dose av et studielegemiddel.
• Systemisk antineoplastisk behandling eller strålebehandling for andre ondartede tilstander innen 14 dager før første dose av et studielegemiddel.
• Mottar for øyeblikket andre undersøkelsesmidler.
• Behandling med klinisk signifikante metabolske enzyminduktorer innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet. Klinisk signifikante metabolske enzyminduktorer er ikke tillatt under studien.
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som pevonedistat, ruxolitinib eller andre midler brukt i studien.
• Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre gjennomføringen av studieprosedyrer.
• Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 2 år før innmelding, eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og har tegn på gjenværende sykdom. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ til enhver tid er ikke ekskludert hvis de har gjennomgått reseksjon.
• Pågående eller aktiv infeksjon.

• Kjent hjerte- og lungesykdom definert som:

  • Ustabil angina pectoris
  • Kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse III eller IV)
  • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose (pasienter som hadde iskemisk hjertesykdom som ACS, MI og/eller revaskularisering mer enn 6 måneder før påmelding og som er uten hjertesymptomer kan registreres)
  • Symptomatisk kardiomyopati

  • Klinisk signifikant hjertearytmi

    • Historie med polymorf ventrikkelflimmer eller Torsade de Pointes
    • Permanent atrieflimmer (en fib), definert som kontinuerlig fib i ≥ 6 måneder
    • Vedvarende fib, definert som vedvarende fib som varer > 7 dager og/eller krever kardioversjon i de 4 ukene før screening
    • Grad 3 a fib definert som symptomatisk og ufullstendig kontrollert medisinsk, eller kontrollert med enhet (f.eks. pacemaker) eller ablasjon. Pasienter med paroksysmal fib eller < grad 3 a fib i en periode på minst 6 måneder har tillatelse til å registrere seg forutsatt at frekvensen deres kontrolleres på et stabilt regime.
    • Implanterbar cardioverter defibrillator
    • Moderat til alvorlig aorta- og/eller mitralstenose eller annen valvulopati (pågående)
• Klinisk signifikant pulmonal hypertensjon som krever farmakologisk behandling
• Ukontrollert koagulopati eller blødningsforstyrrelse.
• Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mmHg, diastolisk blodtrykk > 95 mmHg).
• Forlenget frekvenskorrigert QT (QTc) intervall ≥ 500 msek, beregnet i henhold til institusjonelle retningslinjer.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % vurdert ved ekkokardiogram eller radionuklidangiografi.
• Kjent moderat til alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom eller lungefibrose.
• Kjent levercirrhose eller alvorlig eksisterende nedsatt leverfunksjon.
• Kjent CNS-engasjement.
• Gravid og/eller ammer. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest innen 14 dager etter studiestart.
• Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg og mannlige pasienter som hadde til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller i 4 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiebehandlingen.
• Kvinnelige pasienter som både ammer og ammer eller har positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dose av studiemedikamentet
• Kjent HIV-positivitet.
• Kronisk, aktiv eller akutt viral hepatitt A-, B- eller C-infeksjon, eller hepatitt B- eller C-bærer.
• Livstruende sykdom som ikke er relatert til kreft.