Pevonedistat i kombination med Ruxolitinib för behandling av patienter med myelofibros

Inklusionskriterier:

• Bekräftad diagnos av primär myelofibros eller postpolycytemi vera/essentiell trombocytemi myelofibros klassificerad som högrisk, mellanrisk 2 eller mellanrisk 1 av IPSS.
• På behandling med ruxolitinib i minst 3 månader och har varit på en stabil dos i minst 8 veckor och har inte uppnått en CR enligt IWG-kriterier.
• Minst 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2

• Tillräcklig benmärgs- och organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal ≥ 500/mcL och har inte fått något stöd för tillväxtfaktorer på minst 4 veckor före screening
  • Trombocyter ≥ 50 000/mcL
  • Perifera blodsprängningar ≤ 10 %
  • Albumin > 2,7 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ institutionell övre normalgräns (IULN); patienter med Gilberts syndrom kan registreras om direkt bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • ALT och AST ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatininclearance ≥ 50 ml/min

• Kvinnliga patienter som:

  • Är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
  • Är kirurgiskt sterila, ELLER

  • Om de är i fertil ålder:

    • Gå med på att praktisera 1 mycket effektiv metod och 1 ytterligare effektiv (barriär-) preventivmetod samtidigt från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), ELLER
    • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel.)

• Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (dvs status postvasektomi), som:

  • Gå med på att använda effektiv barriärprevention under hela studiens behandlingsperiod och fram till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), ELLER
  • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmetoder.)
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke (eller det från en lagligt auktoriserad representant, om tillämpligt)

Exklusions kriterier:

• Historik om allogen stamcellstransplantation.
• Större operation inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel eller en planerad operation under studieperioden.
• Fick hydroxiureabehandling inom 28 dagar (4 veckor) före den första dosen av något studieläkemedel.
• Systemisk antineoplastisk behandling eller strålbehandling för andra maligna tillstånd inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel.
• Tar för närvarande emot andra undersökningsmedel.
• Behandling med kliniskt signifikanta metaboliska enzyminducerare inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Kliniskt signifikanta metaboliska enzyminducerare är inte tillåtna under studien.
• En historia av allergiska reaktioner som tillskrivs föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som pevonedistat, ruxolitinib eller andra medel som används i studien.
• Alla allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa slutförandet av studieprocedurer.
• Diagnostiseras eller behandlas för annan malignitet inom 2 år före inskrivningen, eller tidigare diagnostiserats med en annan malignitet och har några tecken på kvarvarande sjukdom. Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ vid något tillfälle är inte uteslutna om de har genomgått resektion.
• Pågående eller aktiv infektion.

• Känd hjärt- och lungsjukdom definierad som:

  • Instabil angina pectoris
  • Kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass III eller IV)
  • Hjärtinfarkt inom 6 månader före första dosen (patienter som hade ischemisk hjärtsjukdom såsom ACS, MI och/eller revaskularisering mer än 6 månader före inskrivningen och som inte har hjärtsymtom kan registreras)
  • Symtomatisk kardiomyopati

  • Kliniskt signifikant hjärtarytmi

    • Historik av polymorft ventrikelflimmer eller Torsade de Pointes
    • Permanent förmaksflimmer (en fib), definierad som kontinuerlig fib i ≥ 6 månader
    • Ihållande fib, definierad som ihållande fib som varar > 7 dagar och/eller kräver elkonvertering under de 4 veckorna före screening
    • Grad 3 en fib definierad som symtomatisk och ofullständigt kontrollerad medicinskt, eller kontrollerad med enhet (t.ex. pacemaker) eller ablation. Patienter med Paroxysmal a fib eller < grad 3 a fib under en period av minst 6 månader tillåts att registreras förutsatt att deras frekvens kontrolleras på en stabil regim.
    • Implanterbar cardioverter defibrillator
    • Måttlig till svår aorta- och/eller mitralisstenos eller annan valvulopati (pågår)
• Kliniskt signifikant pulmonell hypertoni som kräver farmakologisk terapi
• Okontrollerad koagulopati eller blödningsrubbning.
• Okontrollerat högt blodtryck (dvs. systoliskt blodtryck > 180 mmHg, diastoliskt blodtryck > 95 mmHg).
• Förlängt frekvenskorrigerat QT (QTc)-intervall ≥ 500 msek, beräknat enligt institutionella riktlinjer.
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % bedömd med ekokardiogram eller radionuklidangiografi.
• Känd måttlig till svår kronisk obstruktiv lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom eller lungfibros.
• Känd levercirros eller allvarlig redan existerande leverfunktionsnedsättning.
• Känd CNS-engagemang.
• Gravid och/eller ammar. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 14 dagar efter att studien påbörjats.
• Kvinnliga patienter som avser att donera ägg och manliga patienter som hade för avsikt att donera spermier under loppet av denna studie eller i 4 månader efter att ha fått den sista dosen av studiebehandlingen.
• Kvinnliga patienter som både ammar och ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningsperioden eller ett positivt uringraviditetstest på dag 1 före första dosen av studieläkemedlet
• Känd HIV-positivitet.
• Kronisk, aktiv eller akut viral hepatit A-, B- eller C-infektion, eller hepatit B- eller C-bärare.
• Livshotande sjukdom som inte är relaterad till cancer.