Pevonedistat w połączeniu z ruksolitynibem w leczeniu pacjentów ze zwłóknieniem szpiku

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone rozpoznanie pierwotnego zwłóknienia szpiku lub włóknienia szpiku po czerwienicy prawdziwej/samoistnej nadpłytkowości sklasyfikowanego jako ryzyko wysokiego, pośredniego 2 lub pośredniego 1 według IPSS.
• Leczenie ruksolitynibem przez co najmniej 3 miesiące i stabilna dawka przez co najmniej 8 tygodni i nie osiągnięto CR według kryteriów IWG.
• Co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 500/ml i nie otrzymywali żadnego czynnika wzrostu przez co najmniej 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym
  • Płytki krwi ≥ 50 000/ml
  • Blastyny ​​krwi obwodowej ≤ 10%
  • Albumina > 2,7 g/dl
  • Bilirubina całkowita ≤ górna granica normy (IULN); pacjenci z zespołem Gilberta mogą zostać włączeni, jeśli bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x IULN
  • AlAT i AspAT ≤ 2,5 x IULN
  • Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min

• Pacjentki, które:

  • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  • Są chirurgicznie sterylne, LUB

  • Jeśli są w wieku rozrodczym:

    • Wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 1 wysoce skutecznej metody i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (nie należy używać prezerwatyw damskich i męskich) razem), LUB
    • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).

• Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

  • Zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem), LUB
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne dla partnerki] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody (lub dokumentu prawnie upoważnionego przedstawiciela, jeśli dotyczy)

Kryteria wyłączenia:

• Historia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.
• Poważna operacja w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki dowolnego badanego leku lub zaplanowana operacja w okresie badania.
• Otrzymali terapię hydroksymocznikiem w ciągu 28 dni (4 tygodnie) przed pierwszą dawką dowolnego badanego leku.
• Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa lub radioterapia innych nowotworów złośliwych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki dowolnego badanego leku.
• Obecnie przyjmuje innych agentów śledczych.
• Leczenie klinicznie istotnymi induktorami enzymów metabolicznych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Klinicznie istotne induktory enzymów metabolicznych nie są dozwolone podczas badania.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pevonedistatu, ruksolitynibu lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w ukończeniu procedur badawczych.
• Zdiagnozowany lub leczony z powodu innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania lub wcześniej zdiagnozowany z innym nowotworem złośliwym i wykazujący jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ w jakimkolwiek czasie nie są wykluczani, jeśli przeszli resekcję.
• Trwająca lub aktywna infekcja.

• Znana choroba krążeniowo-oddechowa zdefiniowana jako:

  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA)
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki (pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, taką jak OZW, zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacja ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania i którzy nie mają objawów sercowych, mogą zostać włączeni)
  • Objawowa kardiomiopatia

  • Klinicznie istotna arytmia serca

    • Historia polimorficznego migotania komór lub Torsade de Pointes
    • Trwałe migotanie przedsionków (fib), definiowane jako ciągłe migotanie przedsionków przez ≥ 6 miesięcy
    • Trwałe fib, zdefiniowane jako utrzymujące się fib trwające > 7 dni i/lub wymagające kardiowersji w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym
    • Fib stopnia 3 zdefiniowany jako objawowy i niecałkowicie kontrolowany medycznie lub kontrolowany za pomocą urządzenia (np. rozrusznik serca) lub ablacja. Pacjenci z migotaniem napadowym a lub fib < stopnia 3 a przez okres co najmniej 6 miesięcy mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem że ich częstość jest kontrolowana za pomocą stabilnego schematu.
    • Wszczepialny kardiowerter-defibrylator
    • Umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki aortalnej i/lub mitralnej lub inne wady zastawkowe (w toku)
• Klinicznie istotne nadciśnienie płucne wymagające leczenia farmakologicznego
• Niekontrolowana koagulopatia lub skaza krwotoczna.
• Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mmHg).
• Wydłużony odstęp QT (QTc) skorygowany o częstość występowania ≥ 500 ms, obliczony zgodnie z wytycznymi instytucji.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% oceniana za pomocą echokardiogramu lub angiografii radioizotopowej.
• Znana przewlekła obturacyjna choroba płuc o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, śródmiąższowa choroba płuc lub zwłóknienie płuc.
• Rozpoznana marskość wątroby lub istniejące wcześniej ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
• Znane zajęcie OUN.
• Ciąża i/lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni od rozpoczęcia badania.
• Pacjentki, które zamierzają oddać komórki jajowe, i mężczyźni, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub przez 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.
• Pacjentki karmiące piersią i karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego lub dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w dniu 1. przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Znany HIV-pozytywny.
• Przewlekłe, aktywne lub ostre wirusowe zapalenie wątroby typu A, B lub C lub nosiciel wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C.
• Zagrażająca życiu choroba niezwiązana z rakiem.