Pevonedistat i kombination med Ruxolitinib til behandling af patienter med myelofibrose

Inklusionskriterier:

• Bekræftet diagnose af primær myelofibrose eller post-polycytæmi vera/essentiel trombocytæmi myelofibrose klassificeret som højrisiko, mellemrisiko-2 eller mellemrisiko 1 ved IPSS.
• I behandling med ruxolitinib i mindst 3 måneder og har været på en stabil dosis i mindst 8 uger og har ikke opnået en CR efter IWG-kriterier.
• Mindst 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2

• Tilstrækkelig knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 500/mcL og har ikke modtaget vækstfaktorstøtte i mindst 4 uger før screening
  • Blodplader ≥ 50.000/mcL
  • Perifere blodsprængninger ≤ 10 %
  • Albumin > 2,7 g/dL
  • Total bilirubin ≤ institutionel øvre normalgrænse (IULN); patienter med Gilberts syndrom kan meldes, hvis direkte bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • ALT og AST ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatininclearance ≥ 50 ml/min

• Kvindelige patienter, der:

  • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER

  • Hvis de er i den fødedygtige alder:

    • Accepter at praktisere 1 yderst effektiv metode og 1 yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke anvendes sammen), ELLER
    • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.)

• Mandlige patienter, selv om de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), som:

  • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen), ELLER
  • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.)
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant)

Ekskluderingskriterier:

• Historie om allogen stamcelletransplantation.
• Større operation inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel eller en planlagt operation i undersøgelsesperioden.
• Modtog hydroxyurinstofbehandling inden for 28 dage (4 uger) før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel.
• Systemisk antineoplastisk behandling eller strålebehandling for andre maligne tilstande inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel.
• Modtager i øjeblikket andre undersøgelsesmidler.
• Behandling med klinisk signifikante metaboliske enzyminducere inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Klinisk signifikante metaboliske enzyminducere er ikke tilladt under undersøgelsen.
• En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pevonedistat, ruxolitinib eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsesprocedurer.
• Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før indskrivning, eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Patienter med non-melanom hudkræft eller carcinom in situ på noget tidspunkt er ikke udelukket, hvis de har gennemgået resektion.
• Igangværende eller aktiv infektion.

• Kendt hjerte-lungesygdom defineret som:

  • Ustabil angina pectoris
  • Kongestiv hjertesvigt (NYHA klasse III eller IV)
  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første dosis (patienter, der havde iskæmisk hjertesygdom såsom ACS, MI og/eller revaskularisering mere end 6 måneder før indskrivning, og som er uden hjertesymptomer, kan tilmeldes)
  • Symptomatisk kardiomyopati

  • Klinisk signifikant hjertearytmi

    • Anamnese med polymorf ventrikulær fibrillation eller Torsade de Pointes
    • Permanent atrieflimren (en fib), defineret som kontinuerlig fib i ≥ 6 måneder
    • Vedvarende fib, defineret som vedvarende fib, der varer > 7 dage og/eller kræver cardioversion i de 4 uger før screening
    • Grad 3 a fib defineret som symptomatisk og ufuldstændigt kontrolleret medicinsk eller kontrolleret med anordning (f.eks. pacemaker) eller ablation. Patienter med Paroxysmal a fib eller < grad 3 a fib i en periode på mindst 6 måneder har tilladelse til at tilmelde sig, forudsat at deres frekvens er kontrolleret på et stabilt regime.
    • Implanterbar cardioverter defibrillator
    • Moderat til svær aorta- og/eller mitralstenose eller anden valvulopati (igangværende)
• Klinisk signifikant pulmonal hypertension, der kræver farmakologisk behandling
• Ukontrolleret koagulopati eller blødningsforstyrrelse.
• Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk > 180 mmHg, diastolisk blodtryk > 95 mmHg).
• Forlænget hastighedskorrigeret QT (QTc) interval ≥ 500 msek, beregnet i henhold til institutionelle retningslinjer.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % vurderet ved ekkokardiogram eller radionuklidangiografi.
• Kendt moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom eller lungefibrose.
• Kendt levercirrose eller alvorlig eksisterende leverinsufficiens.
• Kendt CNS involvering.
• Gravid og/eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage efter studiestart.
• Kvindelige patienter, der har til hensigt at donere æg, og mandlige patienter, som havde til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller i 4 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Kvindelige patienter, der både ammer og ammer eller har positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Kendt HIV-positivitet.
• Kronisk, aktiv eller akut viral hepatitis A-, B- eller C-infektion eller hepatitis B- eller C-bærer.
• Livstruende sygdom uden relation til kræft.