Pevonedistat in combinazione con Ruxolitinib per il trattamento di pazienti con mielofibrosi

Criterio di inclusione:

• Diagnosi confermata di mielofibrosi primaria o mielofibrosi post-policitemia vera/trombocitemia essenziale classificata come ad alto rischio, rischio intermedio 2 o rischio intermedio 1 dall'IPSS.
• In trattamento con ruxolitinib da almeno 3 mesi e hanno assunto una dose stabile per almeno 8 settimane e non hanno raggiunto una CR secondo i criteri IWG.
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 500/mcL e non hanno ricevuto alcun supporto del fattore di crescita per almeno 4 settimane prima dello screening
  • Piastrine ≥ 50.000/mcL
  • Blasti di sangue periferico ≤ 10%
  • Albumina > 2,7 g/dL
  • Bilirubina totale ≤ limite superiore istituzionale della norma (IULN); i pazienti con sindrome di Gilbert possono arruolarsi se bilirubina diretta ≤ 1,5 x IULN
  • ALT e AST ≤ 2,5 x IULN
  • Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min

• Pazienti di sesso femminile che:

  • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE

  • Se sono in età fertile:

    • Accetta di praticare 1 metodo altamente efficace e 1 metodo contraccettivo aggiuntivo efficace (barriera), allo stesso tempo, dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), O
    • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [p. es., il calendario, l'ovulazione, i metodi sintotermici, post-ovulazione], i soli spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)

• Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato postvasectomia), che:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio (preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), OPPURE
  • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi di postovulazione per la partner femminile] sospensione, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile)

Criteri di esclusione:

• Storia del trapianto di cellule staminali allogeniche.
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio o intervento chirurgico programmato durante il periodo di studio.
• - Ricevuta terapia con idrossiurea entro 28 giorni (4 settimane) prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio.
• Terapia antineoplastica sistemica o radioterapia per altre condizioni maligne entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio.
• Attualmente riceve altri agenti investigativi.
• Trattamento con induttori di enzimi metabolici clinicamente significativi entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Durante lo studio non sono ammessi induttori di enzimi metabolici clinicamente significativi.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pevonedistat, ruxolitinib o altri agenti utilizzati nello studio.
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento delle procedure dello studio.
• Diagnosi o trattamento per un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento, o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e presenza di qualsiasi evidenza di malattia residua. I pazienti con cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tempo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione.
• Infezione in corso o attiva.

• Malattia cardiopolmonare nota definita come:

  • Angina pectoris instabile
  • Insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III o IV)
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della prima dose (i pazienti che hanno avuto cardiopatia ischemica come SCA, infarto del miocardio e/o rivascolarizzazione più di 6 mesi prima dell'arruolamento e che non presentano sintomi cardiaci possono arruolarsi)
  • Cardiomiopatia sintomatica

  • Aritmia cardiaca clinicamente significativa

    • Storia di fibrillazione ventricolare polimorfa o torsione di punta
    • Fibrillazione atriale permanente (fib), definita come fibrillazione atriale continua per ≥ 6 mesi
    • Fib persistente, definita come fibrillazione sostenuta che dura > 7 giorni e/o richiede cardioversione nelle 4 settimane precedenti lo screening
    • Grado 3 una fibrillazione atriale definita come sintomatica e non completamente controllata dal punto di vista medico o controllata con dispositivo (ad es. pacemaker) o ablazione. I pazienti con fibrillazione parossistica o fibrillazione atriale <grado 3 per un periodo di almeno 6 mesi possono arruolarsi a condizione che la loro frequenza sia controllata con un regime stabile.
    • Defibrillatore cardioverter impiantabile
    • Stenosi aortica e/o mitralica da moderata a grave o altra valvulopatia (in corso)
• Ipertensione polmonare clinicamente significativa che richiede terapia farmacologica
• Coagulopatia incontrollata o disturbo della coagulazione.
• Ipertensione incontrollata (es. pressione arteriosa sistolica > 180 mmHg, pressione arteriosa diastolica > 95 mmHg).
• Intervallo QT (QTc) con correzione della frequenza prolungata ≥ 500 msec, calcolato secondo le linee guida istituzionali.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% valutata mediante ecocardiogramma o angiografia con radionuclidi.
• Malattia polmonare ostruttiva cronica da moderata a grave, malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare nota.
• Cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica preesistente.
• Noto coinvolgimento del SNC.
• Gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 14 giorni dall'ingresso nello studio.
• Pazienti di sesso femminile che intendono donare ovuli e pazienti di sesso maschile che intendono donare sperma durante il corso di questo studio o per 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio.
• Pazienti di sesso femminile che sono sia in allattamento che in allattamento o che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Positività HIV nota.
• Infezione virale cronica, attiva o acuta da epatite A, B o C o portatore di epatite B o C.
• Malattia potenzialmente letale non correlata al cancro.