Vliv zánětu na bolest u kolenní osteoartrózy

Osteoartritida (OA) kolena a kyčle je celosvětově nejčastějším onemocněním pohybového aparátu. Přestože hlavním příznakem OA je chronická bolest kloubů, která má významný vliv na kvalitu života pacientů, mechanismy bolesti zůstávají do značné míry neznámé.

V poslední době klinické studie naznačují existenci neuropatické složky bolesti při OA [5]. Hromadné důkazy naznačují, že bolestiví pacienti s OA vykazují periferní a centrální senzibilizaci [3,16]. Kvantitativní senzorické testování (QST) je relevantním způsobem hodnocení periferní a centrální senzibilizace u bolesti kloubů [9]. Většina studií podávala mechanické stimuly a nejběžněji používanou modalitou byl tlak. Nedávný přehled dospěl k závěru, že lidé s OA mají ve srovnání se zdravými kontrolami nižší prahové hodnoty tlakové bolesti (PPT), usnadněnou časovou sumaci a narušenou kondicionaci (CPM) [5]. Nedávné důkazy také spojují profily QST s rozvojem chronické bolesti [29,38], což zdůrazňuje důležitost studia centrálního nervového systému.

Markery zánětu byly korelovány s intenzitou bolesti [35] a systémový zánět může vést k senzibilizaci periferních nociceptorů [1]. Nedávno bylo publikováno, že vyšší předoperační hladiny TNF-α, MMP-13 a IL-6 v synoviální tekutině mohou naznačovat menší zlepšení bolesti 2 roky po TKR [15].

Injekční roztoky thio-sloučenin zlata se používají k léčbě revmatoidní artritidy téměř 100 let [13,21]. Několik studií naznačuje, že ionty zlata snižují bolest, otoky kloubů, záněty a zvyšují pohyblivost kloubů [24,31,33]. Terapie zlatou solí (auranofin; RidauraR) byla prověřena FDA a schválena (květen 1985) a doporučena American College of Rheumatology jako antirevmatický lék modifikující onemocnění – DMARD (https://www.rheumatology.org).

Soli zlata, ať už injekčně nebo perorálně, se ukázaly jako účinné [33,37] při snižování bolesti kloubů. Studie uvádějí pacienty ucházející se do totální remise [28] a jiné uvádějí 30% snížení symptomů [20,27]. Clark et al., 1997 [8] navíc v Cochranově metaanalýze dospěli k závěru, že systémová léčba zlatem byla ve srovnání s placebem vysoce účinná.

Použití soli zlata podávané systémově bylo kritizováno, protože když jsou sloučeniny zlata přinuceny k systémové cirkulaci oběhovým systémem po orálním nebo parenterálním podání, ionty zlata se dostanou v podstatě do všech tkání a orgánů. U některých pacientů jsou zlatem nepříznivě ovlivněny orgány, které se na artritickém onemocnění nepodílejí, jako jsou ledviny, játra a kůže. Asi u 30 % pacientů se rozvinou takové „nežádoucí účinky“ na vzdálené orgány a léčbu zlatem přeruší [20]. Kromě toho byly vyvinuty novější léky s účinností téměř rovnou iontům zlata u mnoha pacientů a méně toxické.

K překonání toxicity byla vyvinuta metoda, která zachycuje účinnost iontů zlata, ale eliminuje vzdálené vedlejší účinky [10,23]. Stručně řečeno, způsob izoluje ionty zlata v postižených kloubech injekcí pevného zlatého kovu přímo do nemocného kloubu, přičemž velmi pomalé rozpouštění a lokální difúze dodává terapeutické ionty zlata do postižených oblastí v kloubu. Při této terapii se do těla vpravují implantáty z 99,99% čistého zlata.

Jednotlivé jednotlivé kuličky se implantují jehlou 15-16 gauge na základě rentgenového snímku do hluboce anestetizovaných zvířat blízko pouzdra postiženého kloubu (videí www.goldtreat.com). Více než 3000 psů a více než 100 koní podstoupilo tuto léčbu osteoartrózy na více než 50 veterinárních klinikách a nemocnicích po celé Evropě. (www.goldtreat.com). Uvádí se míra úspěšnosti 50 – 70 % (www.goldtreat.com) a dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie na psech prokázala zlepšení u více než 80 % psů, které pokračuje po dobu 18 měsíců [18] jako zlaté částice zůstávají v kloubu[26].

Systémová koncentrace uvolněných iontů zlata je nízká, ale klinicky účinná, a protože se ionty zlata v organismu nešíří, ale zůstávají lokální, je tato technika bezpečná [12]. Dosavadní studie ukazují, že k dosažení celoživotního klinického účinku je zapotřebí pouze jedna lokální aplikace [12].

Dosud se stále diskutuje o tom, jak moc zánět jako takový přispívá k bolesti při osteoartróze. Různé studie zkoumaly různé aspekty, jako je synovitida, ale stále nebyly nalezeny žádné jasné souvislosti s bolestí[30]. Mnoho studií se pokoušelo modulovat účinek zánětlivých mediátorů na receptory bolesti např. interagující s drahami kyseliny arachidonové[4]. Protože takové sloučeniny mají periferní i centrální účinky, je obtížné použít takové sloučeniny jako specifické modulátory specifických lokálních zánětlivých procesů. Dosud nebyly použity žádné sloučeniny k selektivní modulaci místních organel specificky zapojených do zánětlivých procesů bolesti kloubů.

Částice zlata se jeví jako jediná známá metoda k získání takového lokálního účinku na jeden specifický prvek zapojený do zánětlivého procesu – makrofágy a žírné buňky.

Pokud se do těla dostane cizí předmět, makrofágy na něj zaútočí a stráví ho.

Pokud má cizí předmět průměr větší než 20 mikronů, makrofág jej nemůže pohltit. Místo toho makrofágy vytvoří membránu na povrchu cizího tělesa a zahájí chemický útok, aby je rozpustily.

Pokud se cizí těleso skládá ze zlata, makrofágy způsobí uvolnění iontů zlata z cizího tělesa.

Ionty zlata, pohlcené makrofágy, způsobují jejich poruchu[10,11,23]. Jelikož je makrofág „vodičem“ zánětlivého procesu, způsobuje drastické omezení zánětu a nakonec jej zastaví [22,25]. Uvolněné ionty zlata budou vychytávány samotnými makrofágy, ale také difundují do okolní tkáně, kde jsou přijímány i jinými buňkami, např. žírné buňky a další buňky pojivové tkáně[7,32]. Když se ionty zlata hromadí v sekrečních granulích žírných buněk, blokují uvolňování histaminu a tím snižují lokální edém a navíc potlačují bolest.

Množství biologicky uvolněných iontů zlata souvisí s intenzitou zánětu. V imunologické nereaktivní tkáni se uvolňuje jen málo iontů zlata. To znamená, že pokud byl lokální zánět léčen zlatými implantáty, nárůst makrofágů způsobí okamžitou inhibici zánětu.

Předpokládá se, že kombinovaný účinek iontů zlata na makrofágy a žírné buňky společně způsobuje významné snížení bolesti po léčbě kovovými částicemi zlata. Pokud lze tento princip ověřit, může poskytnout důležité informace pro vývoj nových a lepších léčebných postupů např. bolest kloubů.

Nedávno Seifert et al.[34] vyzvali k provedení studií poskytujících nové poznatky o způsobu působení iontů zlata a navrhují zkoumat účinky na klíčové mechanismy zapojené do artritidy nebo jiných zánětlivých stavů.