Betændelsespåvirkning på smerter i knæartrose

Slidgigt (OA) i knæ og hofte er den mest almindelige muskel-skelet-ledsygdom på verdensplan. Selvom et hovedsymptom på OA er kroniske ledsmerter, som har en væsentlig effekt på patienternes livskvalitet, er smertemekanismerne stort set ukendte.

For nylig har kliniske undersøgelser antydet eksistensen af ​​en neuropatisk komponent i OA-smerter [5]. Akkumulerende beviser har vist, at smertefulde OA-patienter viser perifer og central sensibilisering [3,16]. Kvantitativ sensorisk testning (QST) er en relevant måde at vurdere perifer og central sensibilisering ved ledsmerter [9]. De fleste undersøgelser har givet mekaniske stimuli, og den mest almindeligt anvendte modalitet har været tryk. En nylig gennemgang konkluderede, at personer med OA har lavere tryksmertetærskler (PPT), faciliteret temporal summation og nedsat konditioneret (CPM) sammenlignet med raske kontroller [5]. Nylige beviser har også knyttet QST-profiler til udviklingen af ​​kronisk smerte [29,38], hvilket understreger vigtigheden af ​​at studere centralnervesystemet.

Inflammationsmarkører er blevet korreleret med smerteintensiteten [35], og systemisk inflammation kan føre til sensibilisering af perifere nociceptorer [1]. For nylig blev det rapporteret, at højere præoperative niveauer af TNF-α, MMP-13 og IL-6 i ledvæske kan indikere en mindre forbedring af smerte 2 år efter TKR [15].

Injicerbare opløsninger af guld-thio-forbindelser er blevet brugt til behandling af leddegigt i næsten 100 år [13,21]. Adskillige undersøgelser tyder på, at guldioner reducerer smerte, ledhævelse, inflammation og øger ledmotiliteten [24,31,33]. Guldsaltterapi (auranofin; RidauraR) er blevet undersøgt af FDA og godkendt (maj 1985) og anbefalet af American College of Rheumatology as a Disease Modifying Anti Rheumatic Drug - DMARD (https://www.rheumatology.org).

Guldsalte, uanset om de injiceres eller gives oralt, har vist sig at være effektive [33,37] til at reducere ledsmerter. Undersøgelser rapporterer, at patienter går til total remission [28], og andre rapporterer en 30% reduktion i symptomer [20,27]. Derudover konkluderede Clark et al., 1997 [8] i en Cochrane-metaanalyse, at systemisk behandling med guld var yderst effektiv sammenlignet med placebo.

Brugen af ​​guldsalt givet systemisk er blevet kritiseret, da når guldforbindelser bringes til at cirkulere systemisk via kredsløbssystemet efter oral eller parenteral administration, når guldionerne stort set alle væv og organer. Hos nogle patienter påvirkes organer, der ikke er involveret i den arthritiske sygdom, såsom nyrer, lever og hud negativt af guld. Omkring 30 % af patienterne udvikler sådanne "bivirkninger" af fjernorganer og stopper behandlingen med guld [20]. Derudover er nyere lægemidler blevet udviklet med effektivitet næsten lig med guldioner hos mange patienter og mindre giftige.

For at overvinde toksiciteten er der udviklet en metode, der fanger guldionernes effektivitet, men eliminerer de fjerne bivirkninger[10,23]. Kort fortalt isolerer metoden guldionerne i de berørte led ved at injicere solidt guldmetal direkte i det syge led, hvorved en meget langsom opløsning og lokal diffusion leverer de terapeutiske guldioner til de berørte områder i leddet. I denne terapi injiceres 99,99% rent guldimplantater i kroppen.

Individuelle enkeltperler implanteres med en 15-16 gauge nål baseret på et røntgenbillede i dybt bedøvede dyr tæt på kapslen i det eller de berørte led (videoer www.goldtreat.com). Over 3000 hunde og mere end 100 heste har fået denne behandling for slidgigt på 50+ veterinærklinikker og hospitaler i hele Europa. (www.goldtreat.com). Succesrater på 50 - 70 % er angivet (www.goldtreat.com), og et dobbeltblindt, placebokontrolleret studie på hunde viste forbedring hos over 80 % af hundene, som fortsætter i 18 måneder [18] som guldpartiklerne forblive i leddet[26].

Den systemiske koncentration af frigivne guldioner er lav, men klinisk effektiv, og fordi guldionerne ikke spredes i organismen, men i stedet forbliver lokale, er teknikken sikker [12]. De hidtidige forsøg indikerer, at kun én lokal applikation er nødvendig for at opnå livslang klinisk effekt [12].

Til dato diskuteres det stadig, hvor meget betændelsen i sig selv bidrager til smerter ved slidgigt. En række undersøgelser har undersøgt forskellige aspekter såsom synovitis, men der er stadig ikke fundet nogen klare associationer til smerte[30]. Mange undersøgelser har forsøgt at modulere virkningen af ​​de inflammatoriske mediatorer på smertereceptorerne ved f.eks. interagerer med arachidonsyre-vejene[4]. Da sådanne forbindelser har både perifere og centrale virkninger, er det vanskeligt at anvende sådanne forbindelser som specifikke modulatorer af specifikke lokale inflammatoriske processer. Ingen forbindelser er hidtil blevet brugt til selektivt at modulere de lokale organeller, der er specifikt involveret i de inflammatoriske processer af ledsmerter.

Guldpartikler synes at være den eneste kendte metode til at opnå en sådan lokal effekt på ét specifikt element involveret i den inflammatoriske proces - makrofagerne og mastcellerne.

Hvis et fremmedlegeme bliver indlejret i kroppen, vil makrofager angribe objektet og fordøje det.

Hvis fremmedlegemet har en diameter større end 20 mikron, kan makrofagen ikke opsluge det. I stedet skaber makrofagerne en membran på overfladen af ​​fremmedlegemet og starter et kemisk angreb for at opløse det.

Hvis fremmedlegemet består af guld, vil makrofagerne forårsage frigivelse af guldioner fra fremmedlegemet.

Guldioner, som optages af makrofagerne, får dem til at fungere dårligt[10,11,23]. Da makrofagen er 'leder' af den inflammatoriske proces, forårsager den en drastisk begrænsning af inflammationen og til sidst standser den[22,25]. De frigivne guldioner vil blive optaget af makrofagerne selv, men også diffundere ud i det omgivende væv, hvor de også optages af andre celler, f.eks. mastceller og andre bindevævsceller[7,32]. Når guldionerne akkumuleres i mastcellernes sekretoriske granula, blokerer det histaminfrigivelsen og mindsker derved det lokale ødem og undertrykker desuden smerte.

Mængden af ​​biofrigivne guldioner er relateret til intensiteten af ​​inflammation. Kun få guldioner frigives i immunologisk ikke-reaktivt væv. Det betyder, at hvis en lokal betændelse er behandlet med guldimplantater, vil stigningen i makrofager forårsage en øjeblikkelig hæmning af inflammationen.

Den kombinerede effekt af guldioner på makrofager og mastceller menes tilsammen at forårsage den betydelige reduktion af smerte efter behandling med metalliske guldpartikler. Hvis dette princip kan valideres, kan det give vigtig information til udvikling af nye og bedre behandlinger til f.eks. ledsmerter.

For nylig har Seifert et al.[34] opfordrede til undersøgelser, der giver ny indsigt i guldioners virkemåde og foreslår at undersøge virkningerne på nøglemekanismer involveret i gigt eller andre inflammatoriske tilstande.