Betennelsespåvirkning på smerter i kneartrose

Artrose (OA) i kne og hofte er den vanligste muskel- og skjelettsykdommen på verdensbasis. Selv om et hovedsymptom på OA er kroniske leddsmerter, som har en betydelig effekt på pasientenes livskvalitet, forblir smertemekanismene stort sett ukjente.

Nylig har kliniske studier antydet eksistensen av en nevropatisk komponent i OA-smerter [5]. Akkumulerende bevis har indikert at smertefulle OA-pasienter viser perifer og sentral sensibilisering [3,16]. Kvantitativ sensorisk testing (QST) er en relevant måte å vurdere perifer og sentral sensibilisering ved leddsmerter [9]. Flertallet av studiene har administrert mekaniske stimuli, og den mest brukte modaliteten har vært trykk. En nylig gjennomgang konkluderte med at personer med OA har lavere trykksmerteterskler (PPT), forenklet temporal summering og nedsatt kondisjonert (CPM) sammenlignet med friske kontroller [5]. Nyere bevis har også knyttet QST-profiler til utviklingen av kronisk smerte [29,38], noe som understreker viktigheten av å studere sentralnervesystemet.

Betennelsesmarkører har blitt korrelert med smerteintensiteten [35], og systemisk inflammasjon kan føre til sensibilisering av perifere nociceptorer [1]. Nylig ble det rapportert at høyere preoperative nivåer av TNF-α, MMP-13 og IL-6 i leddvæske kan indikere en mindre bedring i smerte 2 år etter TKR [15].

Injiserbare løsninger av gull-tio-forbindelser har blitt brukt til å behandle revmatoid artritt i nesten 100 år [13,21]. Flere studier tyder på at gullioner reduserer smerte, leddhevelse, betennelse og øker leddmotiliteten [24,31,33]. Gullsaltterapi (auranofin; RidauraR) har blitt undersøkt av FDA og godkjent (mai 1985) og anbefalt av American College of Rheumatology as a Disease Modifying Anti Rheumatic Drug - DMARD (https://www.rheumatology.org).

Gullsalter, enten injisert eller gitt oralt, har vist seg å være effektive [33,37] for å redusere leddsmerter. Studier rapporterer at pasienter går til total remisjon [28] og andre rapporterer en 30 % reduksjon i symptomer [20,27]. I tillegg konkluderte Clark et al., 1997 [8] i en Cochrane-metaanalyse at systemisk behandling med gull var svært effektiv sammenlignet med placebo.

Bruken av gullsalt gitt systemisk har blitt kritisert, siden når gullforbindelser bringes til å sirkulere systemisk via sirkulasjonssystemet etter oral eller parenteral administrering, når gullionene praktisk talt alle vev og organer. Hos noen pasienter blir organer som ikke er involvert i leddsykdommen, som nyrer, lever og hud, negativt påvirket av gull. Omtrent 30 % av pasientene utvikler slike "bivirkninger" av eksterne organer og avbryter behandling med gull [20]. I tillegg er det utviklet nyere legemidler med effekt nesten lik gullioner hos mange pasienter, og mindre giftige.

For å overvinne toksisiteten er det utviklet en metode som fanger opp effektiviteten til gullionene, men eliminerer de eksterne bivirkningene [10,23]. Kort fortalt isolerer metoden gullionene i de berørte leddene ved å injisere solid gullmetall direkte inn i det syke leddet, hvorved en svært langsom oppløsning og lokal diffusjon leverer de terapeutiske gullionene til berørte områder i leddet. I denne terapien injiseres 99,99 % rent gullimplantater i kroppen.

Individuelle enkeltkuler implanteres med en 15-16 gauge nål basert på et røntgenbilde i dypt bedøvede dyr nær kapselen til de berørte leddene (videoer www.goldtreat.com). Over 3000 hunder og mer enn 100 hester har hatt denne behandlingen for slitasjegikt ved 50+ veterinærklinikker og sykehus over hele Europa. (www.goldtreat.com). Suksessrater på 50 - 70 % er oppgitt (www.goldtreat.com), og en dobbeltblind, placebokontrollert studie på hunder viste forbedring hos over 80 % av hundene, som fortsetter i 18 måneder [18] som gullpartikler forbli i leddet[26].

Den systemiske konsentrasjonen av frigjorte gullioner er lav, men klinisk effektiv og fordi gullionene ikke sprer seg i organismen, men i stedet forblir lokal, er teknikken sikker [12]. Forsøkene til dags dato indikerer at kun én lokal applikasjon er nødvendig for å oppnå livslang klinisk effekt [12].

Til dags dato er det fortsatt diskutert hvor mye betennelsen i seg selv bidrar til smerte ved slitasjegikt. En rekke studier har undersøkt ulike aspekter som synovitt, men det er fortsatt ikke funnet noen klare assosiasjoner til smerte[30]. Mange studier har forsøkt å modulere effekten av de inflammatoriske mediatorene på smertereseptorene ved f.eks. interagerer med arakidonsyreveiene[4]. Siden slike forbindelser har både perifere og sentrale effekter, er det vanskelig å bruke slike forbindelser som spesifikke modulatorer av spesifikke lokale inflammatoriske prosesser. Ingen forbindelser har så langt blitt brukt til å modulere selektivt de lokale organellene som er spesifikt involvert i de inflammatoriske prosessene ved leddsmerter.

Gullpartikler ser ut til å være den eneste kjente metoden for å oppnå en slik lokal effekt på ett spesifikt element involvert i den inflammatoriske prosessen - makrofagene og mastcellene.

Hvis et fremmedlegeme blir innebygd i kroppen, vil makrofager angripe objektet og fordøye det.

Hvis fremmedobjektet har en diameter større enn 20 mikron, kan ikke makrofagen oppsluke den. I stedet lager makrofagene en membran på overflaten av fremmedlegemet og starter et kjemisk angrep for å løse det opp.

Hvis fremmedlegemet består av gull, vil makrofagene forårsake frigjøring av gullioner fra fremmedlegemet.

Gullioner, tatt opp av makrofagene, får dem til å fungere feil[10,11,23]. Siden makrofagen er 'leder' av den inflammatoriske prosessen, forårsaker den en drastisk begrensning av betennelsen og til slutt stopper den[22,25]. De frigjorte gullionene vil bli tatt opp av makrofagene selv, men også diffundere ut i det omkringliggende vevet hvor de tas opp av andre celler også f.eks. mastceller og andre bindevevsceller[7,32]. Når gullionene samler seg i mastcellenes sekretoriske granuler blokkerer det histaminfrigjøringen og reduserer dermed det lokale ødemet og undertrykker i tillegg smerte.

Mengden av biofrigitte gullioner er relatert til intensiteten av betennelse. Bare få gullioner frigjøres i immunologisk ikke-reaktivt vev. Dette betyr at hvis en lokal betennelse som er behandlet med gullimplantater, vil økningen i makrofager føre til en umiddelbar hemming av betennelsen.

Den kombinerte effekten av gullioner på makrofager og mastceller antas sammen å forårsake den betydelige reduksjonen i smerte etter behandling med metalliske gullpartikler. Dersom dette prinsippet kan valideres kan det gi viktig informasjon for utvikling av nye og bedre behandlinger for f.eks. leddsmerter.

Nylig har Seifert et al. [34] etterlyste studier som gir ny innsikt i virkemåten til gullioner og foreslår å undersøke effektene på nøkkelmekanismer involvert i leddgikt eller andre inflammatoriske tilstander.