Impacto da inflamação na dor na osteoartrite do joelho

A osteoartrite (OA) do joelho e do quadril é a doença articular musculoesquelética mais comum em todo o mundo. Embora um dos principais sintomas da OA seja a dor crônica nas articulações, que tem um efeito significativo na qualidade de vida dos pacientes, os mecanismos da dor permanecem amplamente desconhecidos.

Recentemente, estudos clínicos sugeriram a existência de um componente neuropático na dor da OA [5]. Evidências acumuladas têm indicado que pacientes com OA dolorosa apresentam sensibilização periférica e central [3,16]. O teste sensorial quantitativo (QST) é uma forma relevante de avaliar a sensibilização periférica e central na dor articular [9]. A maioria dos estudos administrou estímulos mecânicos, e a modalidade mais comumente usada foi a pressão. Uma revisão recente concluiu que as pessoas com OA têm limiares de dor de pressão (PPT) mais baixos, soma temporal facilitada e condicionamento prejudicado (CPM) em comparação com controles saudáveis ​​[5]. Além disso, evidências recentes relacionam os perfis QST ao desenvolvimento de dor crônica [29,38], o que enfatiza a importância de estudar o sistema nervoso central.

Marcadores de inflamação têm sido correlacionados com a intensidade da dor [35], e a inflamação sistêmica pode levar à sensibilização de nociceptores periféricos [1]. Recentemente, foi relatado que níveis pré-operatórios mais elevados de TNF-α, MMP-13 e IL-6 no líquido sinovial podem indicar uma melhora menor da dor 2 anos após ATJ [15].

Soluções injetáveis ​​de tio-compostos de ouro têm sido usadas para tratar a artrite reumatóide por quase 100 anos [13,21]. Vários estudos sugerem que os íons de ouro reduzem a dor, o inchaço das articulações, a inflamação e aumentam a motilidade das articulações [24,31,33]. A terapia com sal de ouro (auranofin; RidauraR) foi examinada pelo FDA e aprovada (maio de 1985) e recomendada pelo American College of Rheumatology como um medicamento anti-reumático modificador da doença - DMARD (https://www.rheumatology.org).

Os sais de ouro, injetados ou administrados por via oral, demonstraram ser eficazes [33,37] na redução da dor nas articulações. Estudos relatam pacientes indo para a remissão total [28] e outros relatam uma redução de 30% nos sintomas [20,27]. Além disso, Clark et al., 1997 [8] concluíram em uma meta-análise Cochrane que o tratamento sistêmico com ouro foi altamente eficaz em comparação com o placebo.

O uso de sal de ouro administrado sistemicamente tem sido criticado, pois quando os compostos de ouro são colocados para circular sistemicamente via sistema circulatório após administração oral ou parenteral, os íons de ouro atingem essencialmente todos os tecidos e órgãos. Em alguns pacientes, órgãos que não estão envolvidos na doença artrítica, como rins, fígado e pele, são afetados adversamente pelo ouro. Cerca de 30% dos pacientes desenvolvem tais "efeitos colaterais" de órgãos remotos e descontinuam o tratamento com ouro [20]. Além disso, novas drogas foram desenvolvidas com eficácia quase igual aos íons de ouro em muitos pacientes e menos tóxicas.

Para superar a toxicidade, foi desenvolvido um método que captura a eficácia dos íons de ouro, mas elimina os efeitos colaterais remotos [10,23]. Resumidamente, o método isola os íons de ouro dentro das articulações afetadas, injetando ouro sólido diretamente na articulação doente, em que uma dissolução muito lenta e difusão local fornecem os íons de ouro terapêuticos para as áreas afetadas dentro da articulação. Nesta terapia, implantes de ouro 99,99% puro são injetados no corpo.

Contas individuais individuais são implantadas com uma agulha de calibre 15-16 com base em uma imagem de raio-X em animais profundamente anestesiados perto da cápsula da(s) articulação(ões) afetada(s) (vídeos www.goldtreat.com). Mais de 3.000 cães e mais de 100 cavalos receberam este tratamento para osteoartrite em mais de 50 clínicas e hospitais veterinários em toda a Europa. (www.goldtreat.com). Taxas de sucesso de 50 a 70% são citadas (www.goldtreat.com), e um estudo duplo-cego, controlado por placebo em cães mostrou melhora em mais de 80% dos cães, que continua por 18 meses [18] como as partículas de ouro permanecem na articulação[26].

A concentração sistêmica de íons de ouro liberados é baixa, mas clinicamente eficaz e, como os íons de ouro não se espalham no organismo, mas permanecem no local, a técnica é segura [12]. Os ensaios até o momento indicam que apenas uma aplicação local é necessária para obter efeito clínico vitalício [12].

Até o momento ainda é debatido o quanto a inflamação per se contribui para a dor na osteoartrite. Uma variedade de estudos investigou vários aspectos, como sinovite, mas ainda não foram encontradas associações claras com a dor [30]. Muitos estudos tentaram modular o efeito dos mediadores inflamatórios nos receptores de dor por, e. interagindo com as vias do ácido araquidônico[4]. Como tais compostos têm efeitos periféricos e centrais, é difícil usar tais compostos como moduladores específicos de processos inflamatórios locais específicos. Até agora, nenhum composto foi usado para modular seletivamente as organelas locais especificamente envolvidas nos processos inflamatórios da dor nas articulações.

As partículas de ouro parecem ser o único método conhecido para obter esse efeito local em um elemento específico envolvido no processo inflamatório - os macrófagos e os mastócitos.

Se um objeto estranho for incorporado ao corpo, os macrófagos atacarão o objeto e o digerirão.

Se o objeto estranho tiver um diâmetro maior que 20 mícrons, o macrófago não pode engolfá-lo. Em vez disso, os macrófagos criam uma membrana na superfície do corpo estranho e iniciam um ataque químico para dissolvê-lo.

Se o corpo estranho consistir em ouro, os macrófagos causarão a liberação de íons de ouro do corpo estranho.

Os íons de ouro, absorvidos pelos macrófagos, causam mau funcionamento deles [10,11,23]. Como o macrófago é 'condutor' do processo inflamatório, ele causa uma contenção drástica da inflamação e finalmente a interrompe [22,25]. Os íons de ouro liberados serão absorvidos pelos próprios macrófagos, mas também se difundirão para o tecido circundante, onde também serão absorvidos por outras células, por ex. mastócitos e outras células do tecido conjuntivo [7,32]. Quando os íons de ouro se acumulam nos grânulos de secreção dos mastócitos, eles bloqueiam a liberação de histamina e, assim, diminuem o edema local e, adicionalmente, suprimem a dor.

A quantidade de íons de ouro bioliberados está relacionada à intensidade da inflamação. Apenas alguns íons de ouro são liberados no tecido imunológico não reativo. Isso significa que, se houver uma inflamação local tratada com implantes de ouro, o aumento de macrófagos causará uma inibição imediata da inflamação.

Acredita-se que o efeito combinado de íons de ouro em macrófagos e mastócitos causa a redução significativa da dor após o tratamento com partículas de ouro metálico. Se este princípio puder ser validado, poderá fornecer informações importantes para o desenvolvimento de novos e melhores tratamentos para, por exemplo, dor nas articulações.

Recentemente, Seifert et al.[34] pediu estudos que forneçam novos insights sobre o modo de ação dos íons de ouro e sugere a investigação dos efeitos nos principais mecanismos envolvidos na artrite ou em outras condições inflamatórias.