Impatto dell'infiammazione sul dolore nell'artrosi del ginocchio

L'osteoartrosi (OA) del ginocchio e dell'anca è la malattia delle articolazioni muscolo-scheletriche più comune al mondo. Sebbene uno dei sintomi principali dell'OA sia il dolore articolare cronico, che ha un effetto significativo sulla qualità della vita dei pazienti, i meccanismi del dolore rimangono in gran parte sconosciuti.

Recentemente, studi clinici hanno suggerito l'esistenza di una componente neuropatica nel dolore OA [5]. Prove crescenti indicano che i pazienti con OA dolorosa mostrano sensibilizzazione periferica e centrale [3,16]. Il test sensoriale quantitativo (QST) è un modo rilevante per valutare la sensibilizzazione periferica e centrale nel dolore articolare [9]. La maggior parte degli studi ha somministrato stimoli meccanici e la modalità più comunemente utilizzata è stata la pressione. Una recente revisione ha concluso che le persone con OA hanno una soglia del dolore da pressione (PPT), una sommatoria temporale facilitata e un condizionamento condizionato (CPM) inferiori rispetto ai controlli sani [5]. Inoltre, prove recenti hanno collegato i profili QST allo sviluppo del dolore cronico [29,38], il che sottolinea l'importanza dello studio del sistema nervoso centrale.

I marcatori di infiammazione sono stati correlati con l'intensità del dolore [35] e l'infiammazione sistemica può portare alla sensibilizzazione dei nocicettori periferici [1]. Recentemente è stato riportato che livelli preoperatori più elevati di TNF-α, MMP-13 e IL-6 nel liquido sinoviale possono indicare un minore miglioramento del dolore 2 anni dopo TKR [15].

Le soluzioni iniettabili di composti oro-tio sono state utilizzate per trattare l'artrite reumatoide per quasi 100 anni [13,21]. Diversi studi suggeriscono che gli ioni d'oro riducono il dolore, il gonfiore articolare, l'infiammazione e aumentano la motilità articolare [24,31,33]. La terapia del sale d'oro (auranofin; RidauraR) è stata vagliata dalla FDA e approvata (maggio 1985) e raccomandata dall'American College of Rheumatology come farmaco antireumatico modificante la malattia - DMARD (https://www.rheumatology.org).

I sali d'oro, iniettati o somministrati per via orale, si sono dimostrati efficaci [33,37] nel ridurre il dolore articolare. Gli studi riportano pazienti che vanno alla remissione totale [28] e altri riportano una riduzione del 30% dei sintomi [20,27]. Inoltre, Clark et al., 1997 [8] hanno concluso in una meta-analisi Cochrane che il trattamento sistemico con l'oro era altamente efficace rispetto al placebo.

L'uso del sale d'oro somministrato per via sistemica è stato criticato, poiché quando i composti dell'oro vengono fatti circolare sistemicamente attraverso il sistema circolatorio dopo somministrazione orale o parenterale, gli ioni d'oro raggiungono essenzialmente tutti i tessuti e gli organi. In alcuni pazienti, gli organi che non sono coinvolti nella malattia artritica, come i reni, il fegato e la pelle, sono influenzati negativamente dall'oro. Circa il 30% dei pazienti sviluppa tali "effetti collaterali" di organi remoti e interrompe il trattamento con oro [20]. Inoltre, sono stati sviluppati nuovi farmaci con un'efficacia quasi uguale agli ioni d'oro in molti pazienti e meno tossici.

Per superare la tossicità, è stato sviluppato un metodo che cattura l'efficacia degli ioni d'oro ma elimina gli effetti collaterali remoti[10,23]. In breve, il metodo isola gli ioni d'oro all'interno delle articolazioni colpite iniettando metallo d'oro massiccio direttamente nell'articolazione malata, per cui una dissoluzione molto lenta e la diffusione locale forniscono gli ioni d'oro terapeutici alle aree interessate all'interno dell'articolazione. In questa terapia, nel corpo vengono iniettati impianti in oro puro al 99,99%.

Singole sfere singole vengono impiantate con un ago di calibro 15-16 sulla base di un'immagine a raggi X in animali profondamente anestetizzati vicino alla capsula delle articolazioni colpite (video www.goldtreat.com). Oltre 3000 cani e più di 100 cavalli hanno ricevuto questo trattamento per l'artrosi in oltre 50 cliniche veterinarie e ospedali in tutta Europa. (www.goldtreat.com). Sono citate percentuali di successo del 50-70% (www.goldtreat.com) e uno studio in doppio cieco, controllato con placebo sui cani ha mostrato un miglioramento in oltre l'80% dei cani, che continua per 18 mesi [18] poiché le particelle d'oro rimanere in comune[26].

La concentrazione sistemica di ioni d'oro rilasciati è bassa ma clinicamente efficace e poiché gli ioni d'oro non si diffondono nell'organismo, ma rimangono locali, la tecnica è sicura [12]. Gli studi fino ad oggi indicano che è necessaria una sola applicazione locale per ottenere un effetto clinico permanente [12].

Ad oggi è ancora dibattuto quanto l'infiammazione di per sé contribuisca al dolore nell'osteoartrosi. Una varietà di studi ha indagato su vari aspetti come la sinovite, ma ancora non sono state trovate chiare associazioni con il dolore[30]. Molti studi hanno tentato di modulare l'effetto dei mediatori dell'infiammazione sui recettori del dolore ad es. interagire con le vie dell'acido arachidonico[4]. Poiché tali composti hanno effetti sia periferici che centrali, è difficile utilizzare tali composti come modulatori specifici di specifici processi infiammatori locali. Nessun composto è stato finora utilizzato per modulare selettivamente gli organelli locali specificamente coinvolti nei processi infiammatori del dolore articolare.

Le particelle d'oro sembrano l'unico metodo noto per ottenere un tale effetto locale su un elemento specifico coinvolto nel processo infiammatorio: i macrofagi ei mastociti.

Se un oggetto estraneo viene incorporato nel corpo, i macrofagi attaccheranno l'oggetto e lo digeriranno.

Se il corpo estraneo ha un diametro maggiore di 20 micron, il macrofago non può inghiottirlo. Invece i macrofagi creano una membrana sulla superficie del corpo estraneo e avviano un attacco chimico per dissolverlo.

Se il corpo estraneo è costituito da oro, i macrofagi causeranno il rilascio di ioni d'oro dal corpo estraneo.

Gli ioni d'oro, assorbiti dai macrofagi, ne provocano il malfunzionamento[10,11,23]. Il macrofago, essendo il 'conduttore' del processo infiammatorio, provoca un drastico contenimento dell'infiammazione e infine la porta all'arresto[22,25]. Gli ioni d'oro rilasciati saranno assorbiti dai macrofagi stessi, ma si diffonderanno anche nel tessuto circostante dove saranno assorbiti anche da altre cellule, ad es. mastociti e altre cellule del tessuto connettivo[7,32]. Quando gli ioni d'oro si accumulano nei granuli secretori dei mastociti, blocca il rilascio di istamina e quindi diminuisce l'edema locale e inoltre sopprime il dolore.

La quantità di ioni d'oro biorilasciati è correlata all'intensità dell'infiammazione. Solo pochi ioni d'oro vengono rilasciati nel tessuto immunologico non reattivo. Ciò significa che se un'infiammazione locale è stata trattata con protesi d'oro, l'aumento dei macrofagi causerà un'immediata inibizione dell'infiammazione.

Si ritiene che l'effetto combinato degli ioni d'oro sui macrofagi e sui mastociti causi la significativa riduzione del dolore dopo il trattamento con particelle d'oro metallico. Se questo principio può essere convalidato, può fornire informazioni importanti per lo sviluppo di nuovi e migliori trattamenti per es. dolori articolari.

Recentemente, Seifert et al.[34] ha richiesto studi che fornissero nuove informazioni sulla modalità di azione degli ioni d'oro e suggerissero di studiare gli effetti sui meccanismi chiave coinvolti nell'artrite o in altre condizioni infiammatorie.