Wpływ stanu zapalnego na ból w chorobie zwyrodnieniowej stawów kolanowych

Choroba zwyrodnieniowa stawów (OA) kolana i biodra jest najczęstszą chorobą stawów mięśniowo-szkieletowych na świecie. Chociaż głównym objawem choroby zwyrodnieniowej stawów jest przewlekły ból stawów, który ma znaczący wpływ na jakość życia pacjentów, mechanizmy bólu pozostają w dużej mierze nieznane.

Niedawno badania kliniczne sugerowały istnienie komponenty neuropatycznej w bólu OA [5]. Coraz więcej dowodów wskazuje, że chorzy na bolesną chorobę zwyrodnieniową stawów wykazują obwodową i ośrodkową sensytyzację [3,16]. Ilościowe testy sensoryczne (QST) są odpowiednim sposobem oceny sensytyzacji obwodowej i ośrodkowej w bólu stawów [9]. W większości badań stosowano bodźce mechaniczne, a najczęściej stosowaną metodą był ucisk. Niedawny przegląd wykazał, że osoby z chorobą zwyrodnieniową stawów mają niższe progi bólu uciskowego (PPT), ułatwione sumowanie czasowe i upośledzone warunkowanie (CPM) w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej [5]. Również ostatnie dowody wskazują na powiązanie profili QST z rozwojem bólu przewlekłego [29,38], co podkreśla znaczenie badania ośrodkowego układu nerwowego.

Markery stanu zapalnego zostały skorelowane z natężeniem bólu [35], a ogólnoustrojowy stan zapalny może prowadzić do uczulenia obwodowych nocyceptorów [1]. Ostatnio doniesiono, że wyższe przedoperacyjne stężenia TNF-α, MMP-13 i IL-6 w płynie maziowym mogą wskazywać na mniejszą poprawę bólu po 2 latach od TKR [15].

Wstrzykiwane roztwory tio-związków złota są stosowane w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów od prawie 100 lat [13,21]. Kilka badań sugeruje, że jony złota zmniejszają ból, obrzęk stawów, stany zapalne i zwiększają ruchomość stawów [24,31,33]. Terapia solą złota (auranofin; Ridaura®) została zweryfikowana przez FDA i zatwierdzona (maj 1985) oraz rekomendowana przez American College of Rheumatology jako lek modyfikujący przebieg choroby – DMARD (https://www.rheumatology.org).

Wykazano, że sole złota, czy to wstrzykiwane, czy podawane doustnie, są skuteczne [33,37] w zmniejszaniu bólu stawów. Badania donoszą, że pacjenci osiągają całkowitą remisję [28], a inni zgłaszają 30% redukcję objawów [20,27]. Ponadto Clark i wsp., 1997 [8] stwierdzili w metaanalizie Cochrane, że systemowe leczenie złotem było wysoce skuteczne w porównaniu z placebo.

Stosowanie soli złota podawanej ogólnoustrojowo było krytykowane, ponieważ gdy związki złota są zmuszane do krążenia ogólnoustrojowego przez układ krążenia po podaniu doustnym lub pozajelitowym, jony złota docierają zasadniczo do wszystkich tkanek i narządów. U niektórych pacjentów złoto niekorzystnie wpływa na narządy, które nie są zaangażowane w chorobę artretyczną, takie jak nerki, wątroba i skóra. Około 30% pacjentów rozwija takie „skutki uboczne” dotyczące odległych narządów i przerywa leczenie złotem [20]. Ponadto opracowano nowsze leki o skuteczności prawie równej jonom złota u wielu pacjentów i mniej toksycznej.

Aby przezwyciężyć toksyczność, opracowano metodę, która wychwytuje skuteczność jonów złota, ale eliminuje odległe skutki uboczne [10,23]. Pokrótce, metoda ta izoluje jony złota w dotkniętych stawach poprzez wstrzyknięcie stałego metalicznego złota bezpośrednio do chorego stawu, dzięki czemu bardzo powolne rozpuszczanie i lokalna dyfuzja dostarczają terapeutyczne jony złota do dotkniętych obszarów w obrębie stawu. W tej terapii do organizmu wstrzykuje się implanty z czystego 99,99% złota.

Pojedyncze perełki są wszczepiane igłą o rozmiarze 15-16 G na podstawie zdjęcia rentgenowskiego u głęboko znieczulonych zwierząt w pobliżu torebki dotkniętego stawu (wideo www.goldtreat.com). Ponad 3000 psów i ponad 100 koni zostało poddanych temu leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów w ponad 50 klinikach weterynaryjnych i szpitalach w całej Europie. (www.goldtreat.com). Przytaczane są wskaźniki sukcesu na poziomie 50-70% (www.goldtreat.com), a podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie na psach wykazało poprawę u ponad 80% psów, która utrzymuje się przez 18 miesięcy [18], ponieważ cząsteczki złota pozostać w stawie[26].

Ogólnoustrojowe stężenie uwalnianych jonów złota jest niskie, ale skuteczne klinicznie, a ponieważ jony złota nie rozprzestrzeniają się w organizmie, lecz pozostają miejscowe, technika ta jest bezpieczna [12]. Dotychczasowe badania wskazują, że do uzyskania trwającego całe życie efektu klinicznego wystarczy jedno podanie miejscowe [12].

Do tej pory wciąż dyskutuje się, w jakim stopniu stan zapalny jako taki przyczynia się do bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawów. W różnych badaniach badano różne aspekty, takie jak zapalenie błony maziowej, ale nadal nie znaleziono wyraźnych powiązań z bólem [30]. W wielu badaniach próbowano modulować wpływ mediatorów stanu zapalnego na receptory bólu, m.in. interakcji ze szlakami kwasu arachidonowego [4]. Ponieważ takie związki mają działanie zarówno obwodowe, jak i ośrodkowe, trudno jest zastosować takie związki jako specyficzne modulatory specyficznych miejscowych procesów zapalnych. Do tej pory nie stosowano związków do selektywnej modulacji miejscowych organelli specyficznie zaangażowanych w procesy zapalne bólu stawów.

Cząsteczki złota wydają się być jedyną znaną metodą uzyskania tak miejscowego działania na jeden konkretny element biorący udział w procesie zapalnym – makrofagi i komórki tuczne.

Jeśli obcy przedmiot zostanie osadzony w ciele, makrofagi zaatakują obiekt i strawią go.

Jeśli obcy obiekt ma średnicę większą niż 20 mikronów, makrofag nie może go pochłonąć. Zamiast tego makrofagi tworzą błonę na powierzchni ciała obcego i rozpoczynają atak chemiczny w celu jego rozpuszczenia.

Jeśli ciało obce składa się ze złota, makrofagi spowodują uwolnienie jonów złota z ciała obcego.

Jony złota wychwytywane przez makrofagi powodują ich nieprawidłowe działanie [10,11,23]. Ponieważ makrofagi są „przewodnikami” procesu zapalnego, powodują drastyczne zahamowanie stanu zapalnego i ostatecznie jego zatrzymanie [22,25]. Uwolnione jony złota zostaną wchłonięte przez same makrofagi, ale również dyfundują do otaczających tkanek, gdzie są wychwytywane przez inne komórki, np. komórki. mastocyty i inne komórki tkanki łącznej [7,32]. Kiedy jony złota gromadzą się w ziarnistościach wydzielniczych mastocytów, blokuje uwalnianie histaminy, a tym samym zmniejsza miejscowy obrzęk i dodatkowo tłumi ból.

Ilość bio-uwolnionych jonów złota jest związana z intensywnością stanu zapalnego. Tylko nieliczne jony złota są uwalniane w niereaktywnej tkance immunologicznej. Oznacza to, że w przypadku miejscowego zapalenia, które zostało wyleczone złotymi implantami, wzrost liczby makrofagów spowoduje natychmiastowe zahamowanie stanu zapalnego.

Uważa się, że połączony wpływ jonów złota na makrofagi i komórki tuczne powoduje znaczną redukcję bólu po leczeniu metalicznymi cząstkami złota. Jeśli ta zasada zostanie potwierdzona, może to dostarczyć ważnych informacji do opracowania nowych i lepszych metod leczenia, np. ból stawu.

Ostatnio Seifert i wsp. [34] wezwali do badań dostarczających nowych informacji na temat sposobu działania jonów złota i zasugerowali zbadanie wpływu na kluczowe mechanizmy zaangażowane w zapalenie stawów lub inne stany zapalne.