Ontstekingseffect op pijn bij artrose van de knie

Artrose (OA) van knie en heup is wereldwijd de meest voorkomende musculoskeletale gewrichtsaandoening. Hoewel een belangrijk symptoom van artrose chronische gewrichtspijn is, die een significant effect heeft op de kwaliteit van leven van patiënten, blijven de pijnmechanismen grotendeels onbekend.

Onlangs hebben klinische onderzoeken het bestaan ​​van een neuropathische component bij artrosepijn gesuggereerd [5]. Steeds meer bewijs wijst erop dat pijnlijke OA-patiënten perifere en centrale sensitisatie vertonen [3,16]. Kwantitatief sensorisch testen (QST) is een relevante manier om perifere en centrale sensitisatie bij gewrichtspijn te beoordelen [9]. De meeste onderzoeken hebben mechanische prikkels toegediend en de meest gebruikte modaliteit was druk. Een recent overzicht concludeerde dat mensen met artrose lagere drukpijndrempels (PPT), gefaciliteerde temporele sommatie en verminderde geconditioneerdheid (CPM) hebben in vergelijking met gezonde controles [5]. Ook heeft recent bewijs QST-profielen gekoppeld aan de ontwikkeling van chronische pijn [29,38], wat het belang benadrukt van het bestuderen van het centrale zenuwstelsel.

Ontstekingsmarkers zijn gecorreleerd met de pijnintensiteit [35], en systemische ontsteking kan leiden tot sensibilisatie van perifere nociceptoren [1]. Onlangs werd gemeld dat hogere preoperatieve niveaus van TNF-α, MMP-13 en IL-6 in gewrichtsvloeistof kunnen wijzen op een kleinere verbetering van pijn 2 jaar na TKR [15].

Injecteerbare oplossingen van goud-thioverbindingen worden al bijna 100 jaar gebruikt om reumatoïde artritis te behandelen [13,21]. Verschillende onderzoeken suggereren dat goudionen pijn, gewrichtszwelling, ontsteking verminderen en de gewrichtsmotiliteit verhogen [24,31,33]. Goudzouttherapie (auranofin; RidauraR) is doorgelicht door de FDA en goedgekeurd (mei 1985) en aanbevolen door het American College of Rheumatology as a Disease Modifying Anti Rheumatic Drug - DMARD (https://www.rheumatology.org).

Van goudzouten, hetzij geïnjecteerd of oraal toegediend, is aangetoond dat ze effectief zijn [33,37] bij het verminderen van gewrichtspijn. Studies melden dat patiënten in totale remissie gaan [28] en andere melden een vermindering van de symptomen met 30% [20,27]. Daarnaast concludeerden Clark et al., 1997 [8] in een Cochrane meta-analyse dat systemische behandeling met goud zeer effectief was in vergelijking met placebo.

Het gebruik van systemisch gegeven goudzout is bekritiseerd, aangezien wanneer goudverbindingen na orale of parenterale toediening systemisch via de bloedsomloop circuleren, de goudionen in wezen alle weefsels en organen bereiken. Bij sommige patiënten worden organen die niet betrokken zijn bij de artritische ziekte, zoals de nieren, lever en huid, nadelig beïnvloed door goud. Ongeveer 30% van de patiënten ontwikkelt dergelijke "bijwerkingen" van organen op afstand en stopt met de behandeling met goud [20]. Bovendien zijn er nieuwere medicijnen ontwikkeld met een werkzaamheid die bij veel patiënten bijna gelijk is aan die van goudionen, en minder toxisch.

Om de toxiciteit te overwinnen, is een methode ontwikkeld die de werkzaamheid van de goudionen vastlegt, maar de bijwerkingen op afstand elimineert [10,23]. Kort gezegd, de methode isoleert de goudionen in de aangetaste gewrichten door massief goudmetaal direct in het zieke gewricht te injecteren, waarbij een zeer langzame oplossing en lokale diffusie de therapeutische goudionen afleveren aan de aangetaste gebieden in het gewricht. Bij deze therapie worden implantaten van 99,99% puur goud in het lichaam geïnjecteerd.

Individuele enkele kralen worden geïmplanteerd met een naald van 15-16 gauge op basis van een röntgenfoto bij diep verdoofde dieren dicht bij het kapsel van het (de) aangetaste gewricht(en) (video's www.goldtreat.com). Meer dan 3000 honden en meer dan 100 paarden hebben deze behandeling voor artrose ondergaan in meer dan 50 dierenklinieken en ziekenhuizen in heel Europa. (www.goldtreat.com). Succespercentages van 50 - 70% worden genoemd (www.goldtreat.com), en een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij honden toonde verbetering aan bij meer dan 80% van de honden, die 18 maanden aanhoudt [18] terwijl de gouddeeltjes in het gewricht blijven[26].

De systemische concentratie van vrijgekomen goudionen is laag maar klinisch effectief en omdat de goudionen zich niet verspreiden in het organisme, maar plaatselijk blijven, is de techniek veilig [12]. De onderzoeken tot nu toe geven aan dat er slechts één lokale toepassing nodig is om een ​​levenslang klinisch effect te verkrijgen [12].

Tot op heden wordt nog steeds gedebatteerd in hoeverre de ontsteking op zich bijdraagt ​​aan pijn bij artrose. Een verscheidenheid aan onderzoeken heeft verschillende aspecten onderzocht, zoals synovitis, maar er zijn nog steeds geen duidelijke associaties met pijn gevonden[30]. Veel studies hebben geprobeerd het effect van de ontstekingsmediatoren op de pijnreceptoren te moduleren door b.v. interactie met de arachidonzuurroutes [4]. Aangezien dergelijke verbindingen zowel perifere als centrale effecten hebben, is het moeilijk om dergelijke verbindingen te gebruiken als specifieke modulatoren van specifieke lokale ontstekingsprocessen. Er zijn tot nu toe geen verbindingen gebruikt om selectief de lokale organellen te moduleren die specifiek betrokken zijn bij de ontstekingsprocessen van gewrichtspijn.

Gouddeeltjes lijken de enige bekende methode om zo'n lokaal effect te verkrijgen op één specifiek element dat betrokken is bij het ontstekingsproces - de macrofagen en de mestcellen.

Als een vreemd voorwerp in het lichaam wordt ingebed, zullen macrofagen het voorwerp aanvallen en verteren.

Als het vreemde voorwerp een diameter groter dan 20 micron heeft, kan de macrofaag het niet verzwelgen. In plaats daarvan creëren de macrofagen een membraan op het oppervlak van het vreemde lichaam en beginnen een chemische aanval om het op te lossen.

Als het vreemde lichaam uit goud bestaat, zullen de macrofagen ervoor zorgen dat goudionen uit het vreemde lichaam vrijkomen.

Goudionen, opgenomen door de macrofagen, zorgen ervoor dat ze niet meer goed werken [10,11,23]. Omdat de macrofaag de 'geleider' is van het ontstekingsproces, veroorzaakt hij een drastische remming van de ontsteking en brengt deze uiteindelijk tot stilstand [22,25]. De vrijgekomen goudionen worden door de macrofagen zelf opgenomen, maar diffunderen ook naar het omringende weefsel waar ze ook door andere cellen worden opgenomen, b.v. mestcellen en andere bindweefselcellen[7,32]. Wanneer de goudionen zich ophopen in de secretiekorrels van mestcellen, blokkeert het de histamine-afgifte en vermindert daardoor het lokale oedeem en onderdrukt bovendien de pijn.

De hoeveelheid bio-vrijgegeven goudionen is gerelateerd aan de intensiteit van de ontsteking. Slechts enkele goudionen komen vrij in immunologisch niet-reactief weefsel. Dit betekent dat als een lokale ontsteking is behandeld met goudimplantaten, de toename van macrofagen een onmiddellijke remming van de ontsteking zal veroorzaken.

Aangenomen wordt dat het gecombineerde effect van goudionen op macrofagen en mestcellen samen de significante vermindering van pijn veroorzaakt na behandeling met metallische gouddeeltjes. Als dit principe kan worden gevalideerd, kan het belangrijke informatie opleveren voor de ontwikkeling van nieuwe en betere behandelingen voor b.v. gewrichtspijn.

Onlangs hebben Seifert et al. [34] riep op tot studies die nieuwe inzichten verschaffen in de werkingswijze van goudionen en suggereren om de effecten op sleutelmechanismen die betrokken zijn bij artritis of andere ontstekingsaandoeningen te onderzoeken.