Inflammationspåverkan på smärta vid knäartros

Artros (OA) i knä och höft är den vanligaste muskel- och skelettsjukdomen i världen. Även om ett stort symptom på OA är kronisk ledsmärta, som har en betydande effekt på patienternas livskvalitet, är smärtmekanismerna fortfarande i stort sett okända.

Nyligen har kliniska studier föreslagit förekomsten av en neuropatisk komponent i OA-smärta [5]. Ackumulerande bevis har indikerat att smärtsamma OA-patienter visar perifer och central sensibilisering [3,16]. Kvantitativ sensorisk testning (QST) är ett relevant sätt att bedöma perifer och central sensibilisering vid ledvärk [9]. Majoriteten av studierna har administrerat mekaniska stimuli, och den vanligaste metoden har varit tryck. En nyligen genomförd granskning drog slutsatsen att personer med OA har lägre trycksmärttrösklar (PPT), underlättade temporal summering och nedsatt konditionerad (CPM) jämfört med friska kontroller [5]. Nya bevis har också kopplat QST-profiler till utvecklingen av kronisk smärta [29,38], vilket understryker vikten av att studera det centrala nervsystemet.

Inflammationsmarkörer har korrelerats med smärtintensiteten [35], och systemisk inflammation kan leda till sensibilisering av perifera nociceptorer [1]. Nyligen rapporterades att högre preoperativa nivåer av TNF-α, MMP-13 och IL-6 i ledvätska kan indikera en mindre förbättring av smärta 2 år efter TKR [15].

Injicerbara lösningar av guld-tio-föreningar har använts för att behandla reumatoid artrit i nästan 100 år [13,21]. Flera studier tyder på att guldjoner minskar smärta, ledsvullnad, inflammation och ökar ledmotiliteten [24,31,33]. Guldsaltterapi (auranofin; RidauraR) har granskats av FDA och godkänts (maj 1985) och rekommenderas av American College of Rheumatology as a Disease Modifying Anti Rheumatic Drug - DMARD (https://www.rheumatology.org).

Guldsalter, oavsett om de injiceras eller ges oralt, har visat sig vara effektiva [33,37] för att minska ledvärk. Studier rapporterar att patienter går till total remission [28] och andra rapporterar en 30% minskning av symtomen [20,27]. Dessutom drog Clark et al., 1997 [8] slutsatsen i en Cochrane-metaanalys att systemisk behandling med guld var mycket effektiv jämfört med placebo.

Användningen av guldsalt givet systemiskt har kritiserats, eftersom när guldföreningar bringas att cirkulera systemiskt via cirkulationssystemet efter oral eller parenteral administrering, når guldjonerna i stort sett alla vävnader och organ. Hos vissa patienter påverkas organ som inte är involverade i den artritiska sjukdomen, såsom njurar, lever och hud, negativt av guld. Cirka 30 % av patienterna utvecklar sådana "biverkningar" på avlägsna organ och avbryter behandling med guld [20]. Dessutom har nyare läkemedel utvecklats med effekt nästan lika med guldjoner hos många patienter, och mindre giftiga.

För att övervinna toxiciteten har en metod som fångar guldjonernas effektivitet men eliminerar avlägsna biverkningar utvecklats[10,23]. Kortfattat isolerar metoden guldjonerna i de drabbade lederna genom att injicera fast guldmetall direkt i den sjuka leden, varvid en mycket långsam upplösning och lokal diffusion levererar de terapeutiska guldjonerna till de drabbade områdena i leden. I denna terapi injiceras 99,99 % rent guldimplantat i kroppen.

Enskilda enstaka pärlor implanteras med en 15-16 gauge nål baserat på en röntgenbild i djupt sövda djur nära kapseln i den eller de drabbade leden (videor www.goldtreat.com). Över 3000 hundar och mer än 100 hästar har genomgått denna behandling för artros på 50+ veterinärkliniker och sjukhus i hela Europa. (www.goldtreat.com). Framgångsfrekvenser på 50 - 70 % anges (www.goldtreat.com), och en dubbelblind, placebokontrollerad studie på hundar visade förbättring hos över 80 % av hundarna, vilket fortsätter i 18 månader [18] som guldpartiklarna kvar i leden[26].

Den systemiska koncentrationen av frigjorda guldjoner är låg men kliniskt effektiv och eftersom guldjonerna inte sprids i organismen, utan istället förblir lokala, är tekniken säker [12]. Försöken hittills indikerar att endast en lokal applikation behövs för att få livslång klinisk effekt [12].

Än så länge diskuteras det fortfarande hur mycket inflammationen i sig bidrar till smärta vid artros. En mängd studier har undersökt olika aspekter som synovit men fortfarande har inga tydliga samband med smärta hittats[30]. Många studier har försökt modulera effekten av de inflammatoriska mediatorerna på smärtreceptorerna genom att t.ex. interagerar med arakidonsyravägarna[4]. Eftersom sådana föreningar har både perifera och centrala effekter är det svårt att använda sådana föreningar som specifika modulatorer av specifika lokala inflammatoriska processer. Inga föreningar har hittills använts för att selektivt modulera de lokala organellerna som är specifikt involverade i de inflammatoriska processerna av ledvärk.

Guldpartiklar verkar vara den enda kända metoden för att få en sådan lokal effekt på ett specifikt element som är involverat i den inflammatoriska processen - makrofagerna och mastcellerna.

Om ett främmande föremål blir inbäddat i kroppen, kommer makrofager att attackera föremålet och smälta det.

Om det främmande föremålet har en diameter större än 20 mikron kan makrofagen inte uppsluka det. Istället skapar makrofagerna ett membran på ytan av den främmande kroppen och startar en kemisk attack för att lösa upp den.

Om den främmande kroppen består av guld kommer makrofagerna att orsaka frisättning av guldjoner från den främmande kroppen.

Guldjoner, som tas upp av makrofagerna, gör att de inte fungerar [10,11,23]. Eftersom makrofagen är "ledare" av den inflammatoriska processen orsakar den en drastisk begränsning av inflammationen och stoppar den till slut[22,25]. De frigjorda guldjonerna kommer att tas upp av makrofagerna själva, men även diffundera ut i den omgivande vävnaden där de tas upp av andra celler också t.ex. mastceller och andra bindvävsceller[7,32]. När guldjonerna ackumuleras i mastcellernas sekretoriska granuler blockerar det histaminfrisättningen och minskar därigenom det lokala ödemet och dämpar dessutom smärta.

Mängden bio-frisatta guldjoner är relaterad till intensiteten av inflammation. Endast ett fåtal guldjoner frisätts i immunologisk icke-reaktiv vävnad. Detta innebär att om en lokal inflammation som har behandlats med guldimplantat kommer ökningen av makrofager att orsaka en omedelbar hämning av inflammationen.

Den kombinerade effekten av guldjoner på makrofager och mastceller tros tillsammans orsaka den betydande minskningen av smärta efter behandling med metalliska guldpartiklar. Om denna princip kan valideras kan den ge viktig information för utveckling av nya och bättre behandlingar för t.ex. ledvärk.

Nyligen har Seifert et al.[34] efterlyste studier som ger nya insikter om verkningssättet för guldjoner och föreslår att man undersöker effekterna på nyckelmekanismer involverade i artrit eller andra inflammatoriska tillstånd.