OX40, venetoclax, avelumab, glasdegib, gemtuzumab, ozogamicin a azacitidin při léčbě pacientů s relapsující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• ARMS A-G: RR AML: Pacienti s AML, kteří jsou refrakterní nebo relabující (jakákoli záchrana) bez dostupných terapií nebo nejsou kandidáty na dostupné terapie. U pacientů s předchozí MDS nebo chronickou myelomonocytární leukémií (CMML) nebo myeloproliferativním novotvarem (MPN), kteří se transformovali na AML, se léčba MDS, CMML nebo MPN NEPOvažuje za předchozí léčbu AML s výjimkou MDS nebo CMML léčených hypometylací agenti (HMA). Pacienti s MDS nebo CMML léčení terapiemi HMA, kteří progredují do AML a nemají žádné dostupné terapie nebo nejsou kandidáty na dostupné terapie, budou způsobilí v době progrese do AML.
• Předchozí léčba hydroxyureou, chemoterapie, biologická nebo cílená léčba (např. jsou povoleny inhibitory FLT3, jiné inhibitory kináz) nebo hematopoetické růstové faktory.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Celkový bilirubin =< 2,0násobek horní hranice normy (x ULN).
• Aspartátaminotransferáza nebo alaninaminotransferáza =< 2,5 x ULN (aspartátaminotransferáza nebo alaninaminotransferáza =< 5,0 x ULN, pokud ošetřující lékař usoudí, že souvisí s leukémií).
• Adekvátní renální funkce definovaná odhadovanou clearance kreatininu >= 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody).
• Pacienti musí poskytnout písemný informovaný souhlas.
• V nepřítomnosti rychle progredujícího onemocnění bude interval od předchozí léčby do doby zahájení protokolární léčby alespoň 14 dní pro předchozí antileukemickou léčbu, s výjimkou hydroxymočoviny, jak je uvedeno níže, NEBO alespoň 5 poločasů pro cytotoxická/necytotoxická činidla, podle toho, co je kratší. Poločas pro danou terapii bude založen na publikované farmakokinetické literatuře (abstrakty, rukopisy, brožury pro zkoušejícího nebo příručky pro podávání léků) a bude zdokumentován v dokumentu o způsobilosti protokolu. Toxicita z předchozí léčby by se měla upravit na stupeň = < 1, avšak alopecie a senzorická neuropatie stupně = < 2, které nepředstavují bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího, jsou přijatelné. Vzhledem k tomu, že účinek většiny IO-agens, HMA-terapií, SMO-inhibitorů, venetoklaxu může být opožděn, je použití hydroxyurey u pacientů s rychle proliferativním onemocněním povoleno před zahájením studijní terapie a nebude vyžadovat vymývání.
• Je povolena současná terapie pro profylaxi centrálního nervového systému (CNS) nebo pokračování v terapii kontrolovaného onemocnění CNS. Pacienti se známou anamnézou onemocnění CNS nebo leukemických mozkových metastáz musí být léčeni lokálně, musí mít alespoň 3 po sobě jdoucí lumbální punkce (LP) bez známek leukémie CNS a musí být klinicky stabilní alespoň 4 týdny před zařazením a mít žádné přetrvávající neurologické příznaky, které by podle názoru ošetřujícího lékaře souvisely s onemocněním CNS (přípustné jsou následky, které jsou důsledkem léčby onemocnění CNS).
• Ženy musí být chirurgicky nebo biologicky sterilní nebo postmenopauzální (amenorea alespoň 12 měsíců) nebo pokud jsou ve fertilním věku, musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před zahájením léčby.

• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce během studie a do 3 měsíců po poslední léčbě. Muži musí být chirurgicky nebo biologicky sterilní nebo souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce během studie do 3 měsíců po poslední léčbě. Mezi vhodné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.

  • Kombinace kteréhokoli z následujících dvou:

    • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání < 1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.
    • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS).
    • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem v případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce před užitím studijní léčby .
  • Poznámka: Perorální antikoncepce je povolena, ale měla by být používána ve spojení s bariérovou metodou antikoncepce kvůli neznámému účinku lékové interakce. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se známou alergií nebo přecitlivělostí na protokolární terapie nebo jakoukoli jejich složku, která se má použít v paži, do které má být pacient zařazen. Známé těžké hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (stupeň >= 3 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze [v] 4.03), jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nekontrolované astma (tj. 3 nebo více příznaků částečně kontrolovaného astmatu).
• Pacienti se známou anamnézou těžkého intersticiálního plicního onemocnění nebo závažné pneumonitidy nebo aktivní pneumonitidy/pneumonie nebo plicní patologie, která není podle názoru ošetřujícího lékaře a/nebo hlavního zkoušejícího (PI) dostatečně kontrolována.
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: akutní cerebrální cévní příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením) s výjimkou tranzitorní ischemické ataky (TIA), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání ( >= klasifikační třída II podle New York Heart Association) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu.
• Ejekční frakce < 50 % při screeningové echokardiografii (ECHO) nebo multigovaném akvizičním skenu (MUGA).
• Přetrvávající toxicita související s předchozí terapií stupně > 1 NCI-CTCAE v. 4,03; avšak alopecie a stupeň senzorické neuropatie =< 2 jsou přijatelné.

• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky: * Vhodné jsou osoby s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu

  • Současné užívání imunosupresivních léků, S VÝJIMKOU následujících:

    • Intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce);
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách = < 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;
    • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace pomocí počítačové tomografie [CT]).
• Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk během 3 měsíců před plánovaným zařazením.
• Pacienti se symptomatickou leukémií CNS nebo pacienti se špatně kontrolovanou leukémií CNS.
• Aktivní a nekontrolované onemocnění (aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, horečka pravděpodobně sekundární k infekci během předchozích 48 hodin, nekontrolovaná hypertenze navzdory adekvátní lékařské terapii podle posouzení ošetřujícího lékaře.
• Známá anamnéza pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience.
• Známá anamnéza infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screening na protilátky proti HCV pozitivní.
• Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během studií je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín.
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy, které jsou aktivní a nejsou dobře kontrolovány, včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
• Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol.
• Těhotné nebo kojící.
• Známé zneužívání alkoholu nebo drog za poslední 1 rok.
• Akutní promyelocytární leukémie (APL).
• Srdeční vyloučení specifická pro glasdegib a ramena obsahující OX40: Jakékoli z následujících probíhajících nebo v předchozích 6 měsících: vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, torsades de pointes nebo jakákoli klinicky významná komorová fibrilace, setrvalá komorová tachyarytmie vyžadující lékařskou intervenci, blokáda pravého raménka + levý přední hemiblok (tj. bifascikulární blok): izolovaná RBBB bez bifascikulární blokády nebude vylučovacím kritériem; kompletní blokáda levého raménka, nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu, bypass koronární/periferní tepny, cerebrovaskulární příhoda (CVA), tranzitorní ischemická ataka nebo symptomatická plicní embolie, stejně jako bradykardie definovaná jako < 50 tepů za minutu při screeningu nebo elektrokardiografii 1. den (EKG ). Známá anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně (může být vhodná, pokud má pacient v současné době kardiostimulátor). Aktivní srdeční dysrytmie stupně NCI CTCAE >= 2 (např. fibrilace síní) nebo korigovaný interval QT podle Fridericiina korekčního vzorce (QTcF) interval > 470 ms během 4 týdnů před zahájením léčby studovaným lékem