OX40, Venetoclax, Avelumab, Glasdegib, Gemtuzumab Ozogamicin en Azacitidine bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• ARMS A-G: RR AML: Patiënten met AML die refractair of recidiverend zijn (elke berging) zonder beschikbare therapieën of geen kandidaten voor beschikbare therapieën. Voor patiënten met eerder MDS of chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) of myeloproliferatief neoplasma (MPN) die zijn getransformeerd naar AML, wordt therapie die is ontvangen voor MDS, CMML of MPN NIET beschouwd als eerdere therapie voor AML, met uitzondering van MDS of CMML die zijn behandeld met hypomethylering. agenten (HMA's). Patiënten met MDS of CMML die worden behandeld met HMA-therapieën die overgaan naar AML en geen beschikbare therapieën hebben of geen kandidaat zijn voor beschikbare therapieën, komen in aanmerking op het moment van progressie naar AML.
• Voorafgaande therapie met hydroxyurea, chemotherapie, biologische of gerichte therapie (bijv. FLT3-remmers, andere kinaseremmers) of hematopoëtische groeifactoren zijn toegestaan.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2.
• Totaal bilirubine =< 2,0 keer de bovengrens van normaal (x ULN).
• Aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase =< 2,5 x ULN (aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase =< 5,0 x ULN indien door de behandelend arts gerelateerd geacht aan leukemie).
• Adequate nierfunctie gedefinieerd door een geschatte creatinineklaring >= 40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (of lokale institutionele standaardmethode).
• Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.
• Bij afwezigheid van snel progressieve ziekte, zal het interval tussen de eerdere behandeling en het tijdstip van aanvang van de protocoltherapie ten minste 14 dagen zijn voor eerdere antileukemietherapie, met uitzondering van hydroxyurea zoals hieronder vermeld, OF ten minste 5 halfwaardetijden voor cytotoxische/niet-cytotoxische middelen, welke korter is. De halfwaardetijd voor de therapie in kwestie zal gebaseerd zijn op gepubliceerde farmacokinetische literatuur (samenvattingen, manuscripten, brochures voor onderzoekers of handleidingen voor medicijntoediening) en zal worden gedocumenteerd in het geschiktheidsdocument voor het protocol. De toxiciteit van eerdere therapie zou moeten zijn verminderd tot graad =< 1, maar alopecia en sensorische neuropathie graad =< 2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker is acceptabel. Aangezien het effect van de meeste IO-agentia, HMA-therapieën, SMO-remmers en venetoclax vertraagd kan zijn, is het gebruik van hydroxyurea voor patiënten met een snel proliferatieve ziekte toegestaan ​​vóór de start van de studietherapie en is een wash-out niet nodig.
• Gelijktijdige therapie voor profylaxe van het centrale zenuwstelsel (CZS) of voortzetting van de behandeling voor gecontroleerde CZS-ziekte is toegestaan. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van CZS-ziekte of leukemische hersenmetastasen moeten plaatselijk zijn behandeld, ten minste 3 opeenvolgende lumbale puncties (LP's) hebben ondergaan zonder bewijs van CZS-leukemie, en moeten klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan inschrijving en moeten geen aanhoudende neurologische symptomen die naar het oordeel van de behandelend arts verband houden met de CZS-aandoening (nasleep die een gevolg is van de behandeling van de CZS-aandoening is acceptabel).
• Vrouwen moeten chirurgisch of biologisch steriel zijn of postmenopauzaal zijn (amenorroïsch gedurende ten minste 12 maanden) of, indien ze zwanger kunnen worden, binnen 72 uur voor aanvang van de behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan.

• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 3 maanden na de laatste behandeling. Mannen moeten chirurgisch of biologisch steriel zijn of ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek tot 3 maanden na de laatste behandeling. Adequate anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
  • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner voor die patiënt zijn.

  • Combinatie van een van de volgende twee:

    • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage < 1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.
    • Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS).
    • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil in geval van gebruik van orale anticonceptie, vrouwen zouden stabiel moeten zijn op dezelfde pil voordat ze de studiebehandeling innamen .
  • Opmerking: Orale anticonceptiva zijn toegestaan, maar moeten worden gebruikt in combinatie met een barrièremethode voor anticonceptie vanwege het onbekende effect van geneesmiddelinteractie. Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een bekende allergie of overgevoeligheid voor de protocoltherapieën of een van hun componenten die moeten worden gebruikt in de arm waarop de patiënt moet worden ingeschreven. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (graad >= 3 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie [v] 4.03), een voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerd astma (d.w.z. 3 of meer kenmerken van gedeeltelijk gecontroleerd astma).
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van ernstige interstitiële longziekte of ernstige pneumonitis of actieve pneumonitis/pneumonie of pulmonaire pathologie die naar het oordeel van de behandelend arts en/of hoofdonderzoeker (PI) niet goed onder controle is.
• Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoeningen: acuut cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving) met uitzondering van voorbijgaande ischemische aanval (TIA), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen ( >= New York Heart Association classificatie klasse II), of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is.
• Ejectiefractie < 50% op screeningsechocardiografie (ECHO) of multigated acquisitiescan (MUGA).
• Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie van graad > 1 NCI-CTCAE v 4.03; echter, alopecia en sensorische neuropathie graad =< 2 is acceptabel.

• Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel: * Personen met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie die geen immunosuppressieve behandeling nodig hebben, komen in aanmerking

  • Actueel gebruik van immunosuppressiva, BEHALVE voor het volgende:

    • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie);
    • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses =< 10 mg/dag prednison of equivalent;
    • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. Premedicatie computertomografie [CT]-scan).
• Eerdere orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie binnen 3 maanden voorafgaand aan geplande inschrijving.
• Patiënten met symptomatische CZS-leukemie of patiënten met slecht gecontroleerde CZS-leukemie.
• Actieve en ongecontroleerde ziekte (actieve infectie waarvoor systemische therapie nodig is, koorts waarschijnlijk secundair aan infectie binnen 48 uur, ongecontroleerde hypertensie ondanks adequate medische therapie zoals beoordeeld door de behandelend arts.
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom.
• Bekende voorgeschiedenis van hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV)-infectie bij screening (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-RNA als anti-HCV-antilichaamscreening positief is.
• Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis avelumab en tijdens onderzoeken is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins.
• Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen die actief zijn en niet goed onder controle zijn, waaronder colitis, inflammatoire darmziekte of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie.
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven.
• Zwanger of borstvoeding.
• Bekend alcohol- of drugsmisbruik in de afgelopen 1 jaar.
• Acute promyelocytische leukemie (APL).
• Cardiale uitsluitingen specifiek voor glasdegib- en OX40-bevattende armen: Een van de volgende aan de gang zijnde of in de afgelopen 6 maanden: congenitaal lang QT-syndroom, torsades de pointes of enig klinisch significant ventrikelfibrilleren, aanhoudende ventriculaire tachyaritmie die medische interventie vereist, rechterbundeltakblok + linker voorste hemiblok (d.w.z. bifasciculair blok): geïsoleerde RBBB zonder bifasciculair blok zal geen uitsluitingscriterium zijn; compleet linkerbundeltakblok, onstabiele angina of myocardinfarct, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, cerebrovasculair accident (CVA), voorbijgaande ischemische aanval of symptomatische longembolie, evenals bradycardie gedefinieerd als < 50 bpm bij screening of dag 1 elektrocardiografie (EKG ). Bekende voorgeschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok (kan in aanmerking komen als de patiënt momenteel een pacemaker heeft). Actieve hartritmestoornissen van NCI CTCAE graad >= 2 (bijv. atriumfibrilleren) of gecorrigeerd QT-interval door Fridericia's correctieformule (QTcF) interval > 470 msec binnen 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel