OX40、Venetoclax、Avelumab、Glasdegib、Gemtuzumab Ozogamicin 和阿扎胞苷治疗复发或难治性急性髓性白血病患者

纳入标准：

• ARMS A-G：RR AML：难治性或复发（任何挽救）且没有可用疗法或不适合可用疗法的 AML 患者。 对于既往患有 MDS 或慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 或骨髓增生性肿瘤 (MPN) 并转化为 AML 的患者，接受的 MDS、CMML 或 MPN 治疗不被视为既往 AML 治疗，MDS 或 CMML 低甲基化治疗除外代理商（HMA）。 用 HMA 疗法治疗的 MDS 或 CMML 患者进展为 AML，并且没有可用疗法或不适合可用疗法，将在进展为 AML 时符合条件。
• 既往使用羟基脲、化学疗法、生物疗法或靶向疗法（例如 FLT3 抑制剂、其他激酶抑制剂）或造血生长因子是允许的。
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态 =< 2。
• 总胆红素 =< 2.0 倍正常上限 (x ULN)。
• 天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶 =< 2.5 x ULN（天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶 =< 5.0 x ULN，如果治疗医师认为与白血病有关）。
• 根据 Cockcroft-Gault 公式（或当地机构标准方法），由估计的肌酐清除率 >= 40 mL/min 定义的适当肾功能。
• 患者必须提供书面知情同意书。
• 在没有快速进展的疾病的情况下，对于先前的抗白血病治疗，从先前治疗到方案治疗开始时间的间隔至少为 14 天，但羟基脲除外，如下所述，或至少 5 个半衰期对于细胞毒性/非细胞毒性药物，以较短者为准。 所讨论治疗的半衰期将基于已发表的药代动力学文献（摘要、手稿、研究者手册或药物管理手册），并将记录在方案资格文件中。 先前治疗的毒性应该已经解决到等级=<1，但是脱发和感觉神经病变等级=<2根据研究者的判断不构成安全风险是可以接受的。 由于大多数 IO 药物、HMA 疗法、SMO 抑制剂、venetoclax 的作用可能会延迟，因此允许在研究治疗开始前对患有快速增殖性疾病的患者使用羟基脲，并且不需要洗脱。
• 允许同时治疗中枢神经系统 (CNS) 预防或继续治疗受控的 CNS 疾病。 已知有中枢神经系统疾病或白血病脑转移病史的患者必须接受过局部治疗，至少连续 3 次腰椎穿刺 (LPs) 且没有中枢神经系统白血病的证据，并且必须在入组前至少 4 周内保持临床稳定，并且没有治疗医师认为与中枢神经系统疾病相关的持续神经系统症状（中枢神经系统疾病治疗后遗症是可以接受的）。
• 女性必须是手术或生物学不育或绝经后（闭经至少 12 个月），或者如果有生育能力，则必须在治疗开始前 72 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验。

• 有生育能力的女性必须同意在研究期间和最后一次治疗后 3 个月内使用适当的避孕方法。 男性必须经过手术或生物学绝育，或同意在研究期间使用适当的避孕方法，直至最后一次治疗后 3 个月。 适当的避孕方法包括：

  • 当这符合患者的首选和通常的生活方式时，完全禁欲。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
  • 女性绝育（在接受研究治疗前至少六周进行过双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，则仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时。
  • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 对于研究中的女性患者，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣。

  • 以下任何一项的组合：

    • 使用口服、注射或植入的激素避孕方法或具有相当功效（失败率 < 1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕。
    • 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)。
    • 避孕屏障方法：避孕套或带杀精剂泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂的封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）如果使用口服避孕药，女性在服用研究治疗药物之前应该已经稳定服用同一种药丸.
  • 注意：允许使用口服避孕药，但由于药物相互作用的影响未知，应与屏障避孕方法结合使用。 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到证实时，才认为她没有生育潜力。

排除标准：

• 已知对协议疗法或其任何组件过敏或过敏的患者将在患者将要注册的手臂上使用。 已知对单克隆抗体的严重超敏反应（级别 >= 3 国家癌症研究所 [NCI] 不良事件通用术语标准 [CTCAE] 版本 [v] 4.03）、任何过敏反应史或不受控制的哮喘（即 3 个或更多特征部分控制的哮喘）。
• 已知有严重间质性肺病或严重肺炎或活动性肺炎/肺炎或肺部病理病史的患者，治疗医师和/或主要研究者 (PI) 认为这些病史未得到很好控制。
• 具有临床意义（即活动性）心血管疾病：急性脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月），不包括短暂性脑缺血发作 (TIA)、心肌梗塞（入组前 < 6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭 ( >= 纽约心脏协会分类 II 级），或需要药物治疗的严重心律失常。
• 筛查超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA) 射血分数 < 50%。
• 与先前治疗相关的持久性毒性 > 1 NCI-CTCAE v 4.03；然而，脱发和感觉神经病变等级 =< 2 是可以接受的。

• 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病：*患有 I 型糖尿病、白斑、银屑病、甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进且不需要免疫抑制治疗的受试者符合条件

  • 目前正在使用免疫抑制药物，但以下情况除外：

    • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）；
    • 生理剂量的全身性皮质类固醇 =< 10 毫克/天泼尼松或等效药物；
    • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，计算机断层扫描 [CT] 扫描术前用药）。
• 在计划入组前 3 个月内进行过器官移植，包括同种异体干细胞移植。
• 有症状的中枢神经系统白血病患者或中枢神经系统白血病控制不佳的患者。
• 活动性和不受控制的疾病（需要全身治疗的活动性感染，感染前 48 小时内可能继发的发热，经主治医师判断尽管进行了充分的药物治疗但仍未控制的高血压。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症。
• 筛查时已知乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史（如果抗 HCV 抗体筛查试验阳性，则 HBV 表面抗原或 HCV RNA 阳性。
• avelumab 首次给药后 4 周内和试验期间禁止接种疫苗，灭活疫苗除外。
• 其他活跃且控制不佳的严重急性或慢性疾病，包括结肠炎、炎症性肠病或精神疾病，包括近期（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。
• 患者不愿意或不能遵守协议。
• 怀孕或哺乳。
• 过去 1 年内已知酗酒或吸毒。
• 急性早幼粒细胞白血病 (APL)。
• 特定于含有 glasdegib 和 OX40 的手臂的心脏排除：以下任何一项正在发生或在过去 6 个月内发生：先天性长 QT 综合征、尖端扭转型室性心动过速或任何有临床意义的心室颤动、需要医疗干预的持续性室性快速性心律失常、右束支传导阻滞 +左前半块（即 双分支阻滞）：没有双分支阻滞的孤立 RBBB 不是排除标准；完全性左束支传导阻滞、不稳定型心绞痛或心肌梗死、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、脑血管意外 (CVA)、短暂性脑缺血发作或有症状的肺栓塞，以及筛查或第 1 天心电图 (EKG) 定义为 < 50 bpm 的心动过缓). 二度或三度心脏传导阻滞的已知病史（如果患者目前有起搏器可能符合条件）。 NCI CTCAE 等级 >= 2 的活动性心律失常（例如心房颤动）或在开始研究药物前 4 周内通过 Fridericia 校正公式 (QTcF) 校正的 QT 间期 > 470 毫秒