OX40, Venetoclax, Avelumab, Glasdegib, Gemtuzumab Ozogamicin und Azacitidin bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• ARMS A–G: RR AML: Patienten mit AML, die refraktär oder rezidiviert sind (jegliche Salvage), ohne verfügbare Therapien oder keine Kandidaten für verfügbare Therapien. Bei Patienten mit vorherigem MDS oder chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) oder myeloproliferativer Neoplasie (MPN), die sich in AML transformiert haben, wird eine Behandlung für MDS, CMML oder MPN NICHT als vorherige Therapie für AML angesehen, mit Ausnahme von MDS oder CMML, die mit Hypomethylierung behandelt wurden Agenten (HMA). Patienten mit MDS oder CMML, die mit HMA-Therapien behandelt werden, die zu AML fortschreiten und keine verfügbaren Therapien haben oder keine Kandidaten für verfügbare Therapien sind, sind zum Zeitpunkt des Fortschreitens zu AML berechtigt.
• Vorherige Therapie mit Hydroxyharnstoff, Chemotherapie, biologische oder zielgerichtete Therapie (z. FLT3-Inhibitoren, andere Kinase-Inhibitoren) oder hämatopoetische Wachstumsfaktoren ist erlaubt.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Gesamtbilirubin = < 2,0-fache Obergrenze des Normalwertes (x ULN).
• Aspartat-Aminotransferase oder Alanin-Aminotransferase = < 2,5 x ULN (Aspartat-Aminotransferase oder Alanin-Aminotransferase = < 5,0 x ULN, wenn vom behandelnden Arzt ein Zusammenhang mit Leukämie erachtet).
• Angemessene Nierenfunktion, definiert durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder der lokalen institutionellen Standardmethode).
• Die Patienten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
• In Abwesenheit einer schnell fortschreitenden Erkrankung beträgt das Intervall von der vorherigen Behandlung bis zum Beginn der Protokolltherapie mindestens 14 Tage für eine vorherige antileukämische Therapie, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff, wie unten angegeben, ODER mindestens 5 Halbwertszeiten für zytotoxische/nicht zytotoxische Mittel, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist. Die Halbwertszeit für die betreffende Therapie basiert auf veröffentlichter pharmakokinetischer Literatur (Abstracts, Manuskripte, Prüferbroschüren oder Handbücher zur Arzneimittelverabreichung) und wird im Zulassungsdokument des Protokolls dokumentiert. Die Toxizität der vorherigen Therapie sollte auf Grad =< 1 abgeklungen sein, jedoch ist Alopezie und sensorische Neuropathie Grad =< 2, die kein Sicherheitsrisiko darstellen, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes, akzeptabel. Da die Wirkung der meisten IO-Wirkstoffe, HMA-Therapien, SMO-Hemmer und Venetoclax verzögert sein kann, ist die Anwendung von Hydroxyharnstoff bei Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung vor Beginn der Studientherapie erlaubt und erfordert keine Auswaschung.
• Eine gleichzeitige Therapie zur Prophylaxe des Zentralnervensystems (ZNS) oder eine Fortsetzung der Therapie einer kontrollierten ZNS-Erkrankung ist zulässig. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte einer ZNS-Erkrankung oder leukämischen Hirnmetastasen müssen lokal behandelt worden sein, mindestens 3 aufeinanderfolgende Lumbalpunktionen (LPs) ohne Anzeichen einer ZNS-Leukämie haben und mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung klinisch stabil sein und haben keine anhaltenden neurologischen Symptome, die nach Ansicht des behandelnden Arztes im Zusammenhang mit der ZNS-Erkrankung stehen (Folgeerscheinungen, die eine Folge der Behandlung der ZNS-Erkrankung sind, sind akzeptabel).
• Frauen müssen chirurgisch oder biologisch steril oder postmenopausal (mindestens 12 Monate amenorrhoisch) sein oder, wenn sie gebärfähig sind, innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und bis 3 Monate nach der letzten Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Männer müssen chirurgisch oder biologisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Studie bis 3 Monate nach der letzten Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Angemessene Methoden der Empfängnisverhütung umfassen:

  • Vollständige Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein.

  • Kombination aus einem der beiden folgenden:

    • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormon-Kontrazeption.
    • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS).
    • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen im Falle der Anwendung oraler Kontrazeption, Frauen sollten vor der Einnahme des Studienmedikaments mit derselben Pille stabil sein .
  • Hinweis: Orale Kontrazeptiva sind erlaubt, sollten aber in Verbindung mit einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden, da die Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen unbekannt ist. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich vor mindestens sechs Wochen einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer bekannten Allergie oder Überempfindlichkeit gegenüber den Protokolltherapien oder einer ihrer Komponenten, die in dem Arm verwendet werden sollen, in den der Patient aufgenommen werden soll. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad >= 3 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v] 4.03), Anaphylaxie in der Anamnese oder unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr Merkmale). bei teilweise kontrolliertem Asthma).
• Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte einer schweren interstitiellen Lungenerkrankung oder einer schweren Pneumonitis oder einer aktiven Pneumonitis/Pneumonie oder einer Lungenpathologie, die nach Meinung des behandelnden Arztes und/oder Hauptprüfarztes (PI) nicht gut kontrolliert ist.
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: akuter zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung) außer transitorische ischämische Attacke (TIA), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz ( >= Klassifikationsklasse II der New York Heart Association) oder schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.
• Ejektionsfraktion < 50 % bei Screening-Echokardiographie (ECHO) oder Multigated Acquisition Scan (MUGA).
• anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie von Grad > 1 NCI-CTCAE v 4.03; Alopezie und sensorische Neuropathie Grad =< 2 sind jedoch akzeptabel.

• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird: * Personen mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind teilnahmeberechtigt

  • Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes:

    • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion);
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen = < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent;
    • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie [CT]-Scan-Prämedikation).
• Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten vor der geplanten Einschreibung.
• Patienten mit symptomatischer ZNS-Leukämie oder Patienten mit schlecht eingestellter ZNS-Leukämie.
• Aktive und unkontrollierte Erkrankung (aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, Fieber wahrscheinlich als Folge der Infektion innerhalb der letzten 48 Stunden, unkontrollierter Bluthochdruck trotz angemessener medizinischer Therapie, wie vom behandelnden Arzt beurteilt.
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom.
• - Bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn der Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv ist.
• Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während Studien ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen.
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, die aktiv und nicht gut kontrolliert sind, einschließlich Kolitis, entzündliche Darmerkrankungen oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.
• Schwanger oder stillend.
• Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb des letzten 1 Jahres.
• Akute Promyelozytenleukämie (APL).
• Kardiale Ausschlüsse, die spezifisch für Glasdegib und OX40 enthaltende Arme sind: Einer der folgenden Zustände, bestehend oder in den letzten 6 Monaten: angeborenes langes QT-Syndrom, Torsades de Pointes oder jedes klinisch signifikante Kammerflimmern, anhaltende ventrikuläre Tachyarrhythmie, die eine medizinische Intervention erfordert, Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (d.h. bifaszikulärer Block): isolierter RSB ohne bifaszikulären Block ist kein Ausschlusskriterium; kompletter Linksschenkelblock, instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, zerebrovaskulärer Unfall (CVA), transitorische ischämische Attacke oder symptomatische Lungenembolie, sowie Bradykardie, definiert als < 50 bpm beim Screening oder Elektrokardiographie (EKG) am Tag 1 ). Bekannte Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades (kann in Frage kommen, wenn der Patient derzeit einen Herzschrittmacher trägt). Aktive Herzrhythmusstörungen des NCI-CTCAE-Grades >= 2 (z. B. Vorhofflimmern) oder korrigiertes QT-Intervall nach Fridericias Korrekturformel (QTcF)-Intervall > 470 ms innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation