OX40, Venetoclax, Avelumab, Glasdegib, Gemtuzumab Ozogamicin og Azacitidin til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• ARMS A-G: RR AML: Patienter med AML, som er refraktære eller recidiverende (enhver redning) uden tilgængelige terapier eller ikke kandidater til tilgængelige terapier. For patienter med tidligere MDS eller kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) eller myeloproliferativ neoplasma (MPN), som er transformeret til AML, betragtes behandling modtaget for MDS, CMML eller MPN IKKE som tidligere behandling for AML med undtagelse af MDS eller CMML behandlet med hypomethylering midler (HMA'er). Patienter med MDS eller CMML behandlet med HMA-terapier, som udvikler sig til AML, og som ikke har nogen tilgængelige terapier eller ikke er kandidater til tilgængelige terapier, vil være kvalificerede på tidspunktet for progression til AML.
• Tidligere behandling med hydroxyurinstof, kemoterapi, biologisk eller målrettet terapi (f.eks. FLT3-hæmmere, andre kinasehæmmere) eller hæmatopoietiske vækstfaktorer er tilladt.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2.
• Total bilirubin =< 2,0 gange øvre normalgrænse (x ULN).
• Aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase =< 2,5 x ULN (aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase =< 5,0 x ULN, hvis den behandlende læge vurderer det at være relateret til leukæmi).
• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret ved en estimeret kreatininclearance >= 40 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (eller lokal institutionel standardmetode).
• Patienter skal give skriftligt informeret samtykke.
• I fravær af hurtigt fremadskridende sygdom vil intervallet fra tidligere behandling til tidspunktet for påbegyndelse af protokolbehandling være mindst 14 dage for tidligere anti-leukæmisk behandling, med undtagelse af hydroxyurinstof som angivet nedenfor, ELLER mindst 5 halveringstider for cytotoksiske/ikke-cytotoksiske midler, alt efter hvad der er kortest. Halveringstiden for den pågældende behandling vil være baseret på offentliggjort farmakokinetisk litteratur (resuméer, manuskripter, investigator-brochurer eller lægemiddeladministrationsmanualer) og vil blive dokumenteret i protokolberettigelsesdokumentet. Toksiciteten fra tidligere behandling burde være forsvundet til grad =< 1, men alopeci og sensorisk neuropati grad =< 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på efterforskernes vurdering, er acceptabel. Da effekten af ​​de fleste IO-midler, HMA-terapier, SMO-hæmmere, venetoclax kan være forsinket, er brug af hydroxyurinstof til patienter med hurtigt proliferativ sygdom tilladt før start af studieterapi og vil ikke kræve en udvaskning.
• Samtidig behandling til forebyggelse af centralnervesystemet (CNS) eller fortsættelse af behandlingen for kontrolleret CNS-sygdom er tilladt. Patienter med en kendt historie med CNS-sygdom eller leukæmi-hjernemetastaser skal have været behandlet lokalt, have mindst 3 på hinanden følgende lumbale punkteringer (LP'er) uden tegn på CNS-leukæmi og skal være klinisk stabile i mindst 4 uger før indskrivning og have ingen igangværende neurologiske symptomer, som efter den behandlende læges vurdering er relateret til CNS-sygdommen (følger, der er en konsekvens af behandlingen af ​​CNS-sygdommen, er acceptable).
• Kvinderne skal være kirurgisk eller biologisk sterile eller postmenopausale (amenoréiske i mindst 12 måneder), eller hvis de er i den fødedygtige alder, skal de have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før behandlingens start.

• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen og indtil 3 måneder efter sidste behandling. Mænd skal være kirurgisk eller biologisk sterile eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen indtil 3 måneder efter sidste behandling. Tilstrækkelige præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient.

  • Kombination af en af ​​de to følgende:

    • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonprævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate < 1%), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention.
    • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS).
    • Barrieremetoder til prævention: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille i tilfælde af brug af oral prævention, kvinder skulle have været stabile på den samme pille før de tog undersøgelsesbehandling .
  • Bemærk: Orale præventionsmidler er tilladt, men bør bruges sammen med en barrieremetode til prævention på grund af ukendt virkning af lægemiddel-interaktion. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med kendt allergi eller overfølsomhed over for protokolterapierne eller nogen af ​​deres komponenter, der skal anvendes i den arm, patienten skal indskrives på. Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (grad >= 3 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v] 4.03), enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma (det vil sige 3 eller flere funktioner af delvist kontrolleret astma).
• Patienter med en kendt anamnese med svær interstitiel lungesygdom eller svær lungebetændelse eller aktiv pneumonitis/pneumoni eller lungepatologi, som ikke er velkontrolleret efter den behandlende læges og/eller principal investigator (PI).
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: akut cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før indskrivning) ekskl. forbigående iskæmisk anfald (TIA), myokardieinfarkt (< 6 måneder før indskrivning), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt ( >= New York Heart Association klassifikationsklasse II), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin.
• Udstødningsfraktion < 50 % på screening ekkokardiografi (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA).
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling af grad > 1 NCI-CTCAE v 4.03; dog er alopeci og sensorisk neuropati grad =< 2 acceptabelt.

• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres, når de får et immunstimulerende middel: * Personer med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede

  • Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, UNDTAGET følgende:

    • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion);
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser =< 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende;
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografi [CT] scanning præmedicinering).
• Forudgående organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation inden for 3 måneder før planlagt tilmelding.
• Patienter med symptomatisk CNS leukæmi eller patienter med dårligt kontrolleret CNS leukæmi.
• Aktiv og ukontrolleret sygdom (aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, feber sandsynligvis sekundær til infektion inden for de foregående 48 timer, ukontrolleret hypertension på trods af tilstrækkelig medicinsk behandling som vurderet af den behandlende læge.
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom.
• Kendt historie med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion ved screening (positivt HBV-overfladeantigen eller HCV-RNA, hvis anti-HCV-antistofscreening tester positiv.
• Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis avelumab og under forsøg er forbudt, bortset fra administration af inaktiverede vacciner.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, der er aktive og ikke velkontrollerede, herunder colitis, inflammatorisk tarmsygdom eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
• Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.
• Gravid eller ammende.
• Kendt alkohol- eller stofmisbrug inden for det seneste 1 år.
• Akut promyelocytisk leukæmi (APL).
• Hjerteeksklusioner, der er specifikke for arme indeholdende glasdegib og OX40: En af følgende igangværende eller inden for de foregående 6 måneder: medfødt lang QT-syndrom, torsades de pointes eller enhver klinisk signifikant ventrikulær fibrillation, vedvarende ventrikulær takyarytmi, der kræver medicinsk indgriben, højre grenblok + venstre forreste hemiblok (dvs. bifascikulær blok): isoleret RBBB uden en bifascikulær blok vil ikke være et udelukkelseskriterium; komplet venstre grenblok, ustabil angina eller myokardieinfarkt, koronar/perifer arterie bypassgraft, cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskæmisk anfald eller symptomatisk lungeemboli, samt bradykardi defineret som < 50 slag/min ved screening eller dag 1 elektrokardiografi (EKG) ). Kendt historie med anden eller tredje grads hjerteblokade (kan være berettiget, hvis patienten i øjeblikket har en pacemaker). Aktive hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE-grad >= 2 (f.eks. atrieflimren) eller korrigeret QT-interval ved Fridericias korrektionsformel (QTcF)-interval > 470 msek inden for 4 uger før start af studielægemidlet