OX40, венетоклакс, авелумаб, гласдегиб, гемтузумаб, озогамицин и азацитидин в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом

Критерии включения:

• ARMS A-G: RR AML: пациенты с рефрактерным или рецидивирующим ОМЛ (любое спасение), не имеющие доступной терапии или не являющиеся кандидатами на доступную терапию. Для пациентов с МДС в анамнезе, хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХМЛ) или миелопролиферативным новообразованием (МПН), трансформировавшимся в ОМЛ, терапия, полученная по поводу МДС, ХММЛ или МПН, НЕ считается предшествующей терапией ОМЛ, за исключением МДС или ХММЛ, леченных гипометилирующими препаратами. агенты (HMA). Пациенты с МДС или ХММЛ, получающие лечение с помощью HMA, которые прогрессируют до ОМЛ и не имеют доступных методов лечения или не являются кандидатами на доступные методы лечения, будут иметь право на участие во время прогрессирования до ОМЛ.
• Предшествующая терапия гидроксимочевиной, химиотерапией, биологической или таргетной терапией (например, Ингибиторы FLT3, другие ингибиторы киназы) или гемопоэтические факторы роста разрешены.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2.
• Общий билирубин = < 2,0 раза выше верхней границы нормы (х ВГН).
• Аспартатаминотрансфераза или аланинаминотрансфераза = < 2,5 х ВГН (аспартатаминотрансфераза или аланинаминотрансфераза = < 5,0 х ВГН, если лечащий врач считает их связанными с лейкемией).
• Адекватная функция почек определяется расчетным клиренсом креатинина >= 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (или стандартному методу местного учреждения).
• Пациенты должны предоставить письменное информированное согласие.
• При отсутствии быстро прогрессирующего заболевания интервал от предшествующего лечения до момента начала протокольной терапии будет составлять не менее 14 дней для предшествующей противолейкемической терапии, за исключением гидроксимочевины, как указано ниже, ИЛИ не менее 5 периодов полувыведения. для цитотоксических/нецитотоксических агентов, в зависимости от того, что короче. Период полувыведения для рассматриваемой терапии будет основан на опубликованной фармакокинетической литературе (рефераты, рукописи, брошюры для исследователей или руководства по введению лекарств) и будет задокументирован в документе о приемлемости протокола. Токсичность предшествующей терапии должна была снизиться до степени =< 1, однако алопеция и сенсорная невропатия степени =< 2, не представляющие риска для безопасности, по мнению исследователей, допустимы. Поскольку действие большинства IO-агентов, HMA-терапии, ингибиторов SMO, венетоклакса может быть отсроченным, применение гидроксимочевины у пациентов с быстропролиферативным заболеванием разрешено до начала исследуемой терапии и не требует вымывания.
• Допускается одновременная терапия для профилактики центральной нервной системы (ЦНС) или продолжение терапии контролируемого заболевания ЦНС. Пациенты с известными заболеваниями ЦНС или метастазами лейкемии в головной мозг должны получать местное лечение, иметь не менее 3 последовательных люмбальных пункций (ЛП) без признаков лейкемии ЦНС и должны быть клинически стабильными в течение как минимум 4 недель до включения в исследование и иметь отсутствие сохраняющихся неврологических симптомов, которые, по мнению лечащего врача, связаны с заболеванием ЦНС (допустимы последствия, являющиеся следствием лечения заболевания ЦНС).
• Женщины должны быть хирургически или биологически стерильны или находиться в постменопаузе (аменорея в течение не менее 12 месяцев) или, если они способны к деторождению, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче в течение 72 часов до начала лечения.

• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после последнего лечения. Мужчины должны быть хирургически или биологически стерильны или согласиться использовать адекватный метод контрацепции во время исследования в течение 3 месяцев после последнего лечения. Адекватные методы контрацепции включают:

  • Полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для пациентов-женщин, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

  • Комбинация любого из двух следующих:

    • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сопоставимую эффективность (частота неудач <1%), например, гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
    • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС).
    • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием в случае использования оральной контрацепции, женщины должны были быть стабильны при приеме той же таблетки до начала исследуемого лечения. .
  • Примечание. Оральные контрацептивы разрешены, но их следует использовать в сочетании с барьерным методом контрацепции из-за неизвестного эффекта взаимодействия лекарств. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

Критерий исключения:

• Пациенты с известной аллергией или повышенной чувствительностью к протоколам терапии или любому из их компонентов, которые будут использоваться в группе, в которую будет включен пациент. Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (уровень >= 3 Национального института рака [NCI] Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] версия [v] 4.03), любая анафилаксия в анамнезе или неконтролируемая астма (то есть 3 или более признака) частично контролируемая астма).
• Пациенты с тяжелым интерстициальным заболеванием легких в анамнезе или тяжелым пневмонитом, или активным пневмонитом/пневмонией, или легочной патологией, которая, по мнению лечащего врача и/или главного исследователя (PI), плохо контролируется.
• Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: острое нарушение мозгового кровообращения/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), исключая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность ( >= Класс II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.
• Фракция выброса < 50% при скрининговой эхокардиографии (ЭХО) или многоканальном сканировании (MUGA).
• Стойкая токсичность, связанная с предшествующей терапией, степени > 1 по NCI-CTCAE v 4.03; тем не менее, алопеция и сенсорная нейропатия степени = < 2 являются приемлемыми.

• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулятора:

  • Текущее использование иммунодепрессантов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего:

    • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция);
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах = < 10 мг/день преднизона или эквивалента;
    • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография [КТ] премедикация).
• Предшествующая трансплантация органов, включая трансплантацию аллогенных стволовых клеток в течение 3 месяцев до запланированного включения.
• Пациенты с симптоматическим лейкозом ЦНС или пациенты с плохо контролируемым лейкозом ЦНС.
• Активное и неконтролируемое заболевание (активная инфекция, требующая системной терапии, лихорадка, вероятно, вторичная по отношению к инфекции в течение предшествующих 48 часов, неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на адекватную медикаментозную терапию по оценке лечащего врача.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита.
• Известный анамнез инфекции вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV) при скрининге (положительный поверхностный антиген HBV или РНК HCV, если скрининговый тест на антитела к HCV положительный.
• Вакцинация в течение 4 недель после введения первой дозы авелумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
• Другие тяжелые острые или хронические заболевания, которые являются активными и недостаточно контролируемыми, включая колит, воспалительное заболевание кишечника или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в этом исследовании.
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.
• Беременные или кормящие грудью.
• Злоупотребление алкоголем или наркотиками в течение последнего года.
• Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ).
• Сердечные исключения, характерные для групп, содержащих гласдегиб и OX40: любой из следующих текущих или в течение предыдущих 6 месяцев: врожденный синдром удлиненного интервала QT, torsades de pointes или любая клинически значимая фибрилляция желудочков, устойчивая желудочковая тахиаритмия, требующая медицинского вмешательства, блокада правой ножки пучка Гиса + левый передний полублок (т. бифасцикулярная блокада): изолированная БПНПГ без бифасцикулярной блокады не будет критерием исключения; полная блокада левой ножки пучка Гиса, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда, аортокоронарное/периферическое шунтирование, инсульт, транзиторная ишемическая атака или симптоматическая легочная эмболия, а также брадикардия, определяемая как < 50 ударов в минуту при скрининге или электрокардиографии в 1-й день (ЭКГ). ). Известный анамнез блокады сердца второй или третьей степени (может быть приемлемым, если у пациента в настоящее время есть кардиостимулятор). Активные сердечные аритмии класса NCI CTCAE >= 2 (например, мерцательная аритмия) или скорректированный интервал QT по формуле коррекции Фридериции (QTcF) интервал > 470 мс в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата