OX40, Venetoclax, Avelumab, Glasdegib, Gemtuzumab Ozogamicin och Azacitidine vid behandling av patienter med återfall eller refraktär akut myeloisk leukemi

Inklusionskriterier:

• ARMAR A-G: RR AML: Patienter med AML som är refraktära eller recidiverande (vilken som helst räddning) utan tillgängliga terapier eller inte kandidater för tillgängliga terapier. För patienter med tidigare MDS eller kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) eller myeloproliferativ neoplasm (MPN) som transformerats till AML, anses behandling mot MDS, CMML eller MPN INTE som tidigare behandling för AML med undantag för MDS eller CMML som behandlats med hypometylering medel (HMA). Patienter med MDS eller CMML som behandlas med HMA-terapier som utvecklas till AML, och som inte har några tillgängliga terapier eller inte är kandidater för tillgängliga terapier, kommer att vara berättigade vid tidpunkten för progression till AML.
• Tidigare behandling med hydroxiurea, kemoterapi, biologisk eller riktad terapi (t.ex. FLT3-hämmare, andra kinashämmare) eller hematopoetiska tillväxtfaktorer är tillåtna.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2.
• Totalt bilirubin =< 2,0 gånger övre normalgräns (x ULN).
• Aspartataminotransferas eller alaninaminotransferas =< 2,5 x ULN (aspartataminotransferas eller alaninaminotransferas =< 5,0 x ULN om den behandlande läkaren anser vara relaterad till leukemi).
• Adekvat njurfunktion definierad av ett uppskattat kreatininclearance >= 40 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel (eller lokal institutionell standardmetod).
• Patienter måste lämna skriftligt informerat samtycke.
• I frånvaro av snabbt progressiv sjukdom, kommer intervallet från tidigare behandling till tidpunkten för initiering av protokollbehandling att vara minst 14 dagar för tidigare antileukemibehandling, med undantag för hydroxiurea som anges nedan, ELLER minst 5 halveringstider för cytotoxiska/icke-cytotoxiska medel, beroende på vilket som är kortast. Halveringstiden för behandlingen i fråga kommer att baseras på publicerad farmakokinetisk litteratur (abstrakt, manuskript, utredarbroschyrer eller handböcker för läkemedelsadministration) och kommer att dokumenteras i protokollets behörighetsdokument. Toxiciteten från tidigare terapi bör ha försvunnit till grad =< 1, men alopeci och sensorisk neuropati grad =< 2 som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning är acceptabelt. Eftersom effekten av de flesta IO-medel, HMA-terapier, SMO-hämmare, venetoclax kan vara försenad, tillåts användning av hydroxiurea för patienter med snabbt proliferativ sjukdom innan studieterapin påbörjas och kommer inte att kräva en tvättning.
• Samtidig behandling för profylax av centrala nervsystemet (CNS) eller fortsatt behandling för kontrollerad CNS-sjukdom är tillåten. Patienter med en känd historia av CNS-sjukdom eller leukemi hjärnmetastaser måste ha behandlats lokalt, ha minst 3 på varandra följande lumbalpunktioner (LPs) utan tecken på CNS-leukemi och måste vara kliniskt stabila i minst 4 veckor före inskrivning och ha inga pågående neurologiska symtom som enligt den behandlande läkarens uppfattning är relaterade till CNS-sjukdomen (sequelaes som är en följd av behandlingen av CNS-sjukdomen är acceptabla).
• Kvinnor måste vara kirurgiskt eller biologiskt sterila eller postmenopausala (amenorroiska i minst 12 månader) eller om de är i fertil ålder måste de ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar innan behandlingen påbörjas.

• Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod under studien och fram till 3 månader efter den sista behandlingen. Hanar måste vara kirurgiskt eller biologiskt sterila eller gå med på att använda en adekvat preventivmetod under studien fram till 3 månader efter den sista behandlingen. Lämpliga preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
  • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten.

  • Kombination av något av följande två:

    • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens < 1 %), till exempel hormon vaginal ring eller transdermal hormon preventivmedel.
    • Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS).
    • Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller livmoderhals-/valvkapslar) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium vid användning av oral preventivmetod, kvinnor bör ha varit stabila på samma piller innan studiebehandling .
  • Obs: Orala preventivmedel är tillåtna men bör användas tillsammans med en barriärmetod för preventivmedel på grund av okänd effekt av läkemedel-läkemedelsinteraktion. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.

Exklusions kriterier:

• Patienter med känd allergi eller överkänslighet mot protokollterapierna eller någon av deras komponenter som ska användas i den arm som patienten ska inskrivas på. Kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (grad >= 3 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v] 4.03), anamnes på anafylaxi eller okontrollerad astma (det vill säga 3 eller fler egenskaper delvis kontrollerad astma).
• Patienter med en känd historia av allvarlig interstitiell lungsjukdom eller svår pneumonit eller aktiv pneumonit/pneumoni eller lungpatologi som inte är välkontrollerad enligt den behandlande läkaren och/eller huvudprövares (PI).
• Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: akut cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning) exklusive transient ischemisk attack (TIA), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt ( >= New York Heart Association klassificering klass II), eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering.
• Utstötningsfraktion < 50 % vid screeningekokardiografi (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA).
• Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling av grad > 1 NCI-CTCAE v 4.03; dock är alopeci och sensorisk neuropati grad =< 2 acceptabelt.

• Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när de får ett immunstimulerande medel: * Personer med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte behöver immunsuppressiv behandling är berättigade

  • Nuvarande användning av immunsuppressiv medicin, UTOM för följande:

    • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion);
    • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser =< 10 mg/dag av prednison eller motsvarande;
    • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi [CT]-skanning).
• Tidigare organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation inom 3 månader före planerad inskrivning.
• Patienter med symptomatisk CNS-leukemi eller patienter med dåligt kontrollerad CNS-leukemi.
• Aktiv och okontrollerad sjukdom (aktiv infektion som kräver systemisk terapi, feber sannolikt sekundär till infektion inom de föregående 48 timmarna, okontrollerad hypertoni trots adekvat medicinsk behandling enligt bedömning av den behandlande läkaren.
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom.
• Känd historia av hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion vid screening (positivt HBV-ytantigen eller HCV-RNA om anti-HCV-antikroppsscreening testar positivt.
• Vaccination inom 4 veckor efter den första dosen av avelumab och under försök är förbjuden förutom administrering av inaktiverade vacciner.
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd som är aktiva och inte välkontrollerade inklusive kolit, inflammatorisk tarmsjukdom eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende; eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studiebehandlingsadministration eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie.
• Patienter som inte vill eller kan följa protokollet.
• Gravid eller ammande.
• Känt alkohol- eller drogmissbruk under det senaste året.
• Akut promyelocytisk leukemi (APL).
• Hjärtexklusioner specifika för armar innehållande glasdegib och OX40: Något av följande pågående eller under de senaste 6 månaderna: medfödd långt QT-syndrom, torsades de pointes eller något kliniskt signifikant ventrikelflimmer, ihållande ventrikulär takyarytmi som kräver medicinsk intervention, höger grenblock + vänster främre hemiblock (dvs. bifascikulärt block): isolerat RBBB utan ett bifascikulärt block kommer inte att vara ett uteslutningskriterium; komplett vänster grenblock, instabil angina eller hjärtinfarkt, kranskärls/perifer artär bypassgraft, cerebrovaskulär olycka (CVA), transient ischemisk attack eller symtomatisk lungemboli, såväl som bradykardi definierad som < 50 slag per minut vid screening eller elektrokardiografi dag 1 (EKG) ). Känd historia av andra eller tredje gradens hjärtblock (kan vara berättigad om patienten för närvarande har en pacemaker). Aktiva hjärtrytmrubbningar av NCI CTCAE grad >= 2 (t.ex. förmaksflimmer) eller korrigerat QT-intervall med Fridericias korrektionsformel (QTcF) intervall > 470 msek inom 4 veckor före start av studieläkemedlet