OX40, Venetoclax, Avelumab, Glasdegib, Gemtuzumab Ozogamicin és Azacitidin a visszaeső vagy refrakter akut myeloid leukémiában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• ARMS A-G: RR AML: Olyan AML-ben szenvedő betegek, akik refrakterek vagy relapszusban szenvednek (bármilyen megmentés), és nem állnak rendelkezésre terápiák, vagy nem jelöltek az elérhető terápiákra. Korábban MDS-ben, krónikus myelomonocytás leukémiában (CMML) vagy mieloproliferatív neoplazmában (MPN) szenvedő betegeknél, akik AML-be átalakultak, az MDS, CMML vagy MPN miatt kapott terápia NEM tekinthető az AML korábbi terápiájának, kivéve a hipometilációval kezelt MDS vagy CMML-t. ügynökök (HMA). A HMA-terápiával kezelt MDS-ben vagy CMML-ben szenvedő betegek, akik AML-be fejlődnek, és nem állnak rendelkezésre terápiák, vagy nem jelöltek a rendelkezésre álló terápiákra, az AML-be való progresszió időpontjában jogosultak.
• Előzetes hidroxi-karbamidos terápia, kemoterápia, biológiai vagy célzott terápia (pl. FLT3 inhibitorok, egyéb kináz inhibitorok) vagy hematopoietikus növekedési faktorok megengedettek.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 2.
• Az összbilirubin = a normálérték felső határának 2,0-szorosa (x ULN).
• Aszpartát aminotranszferáz vagy alanin aminotranszferáz = < 2,5 x ULN (aszpartát aminotranszferáz vagy alanin aminotranszferáz = < 5,0 x ULN, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy leukémiával kapcsolatos).
• Megfelelő vesefunkció, amelyet a becsült kreatinin-clearance >= 40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet (vagy helyi intézményi standard módszer) szerint határoz meg.
• A betegeknek írásos beleegyező nyilatkozatot kell adniuk.
• Gyorsan progresszív betegség hiányában az előzetes kezeléstől a protokoll terápia megkezdéséig legalább 14 napnak kell eltelnie a korábbi leukémia elleni terápia esetében, kivéve a hidroxi-karbamidot, amint azt alább megjelöljük, VAGY legalább 5 felezési időt. citotoxikus/nem citotoxikus szerek esetében, amelyik a rövidebb. A szóban forgó terápia felezési idejét a publikált farmakokinetikai irodalom (absztraktok, kéziratok, vizsgálói brosúrák vagy gyógyszerbeadási kézikönyvek) fogja meghatározni, és dokumentálni kell a protokoll alkalmassági dokumentumában. A korábbi kezelésből származó toxicitásnak < 1-es fokozatra kellett volna rendeződnie, azonban az alopecia és a szenzoros neuropátia fokozata = < 2, amely nem jelent biztonsági kockázatot a vizsgáló megítélése alapján, elfogadható. Mivel a legtöbb IO-szer, HMA-terápia, SMO-gátlók, venetoclax hatása késleltethető, a hidroxi-karbamid alkalmazása gyorsan proliferatív betegségben szenvedő betegeknél megengedett a vizsgálati terápia megkezdése előtt, és nem igényel kimosást.
• A központi idegrendszeri (CNS) profilaxis egyidejű terápia vagy a kontrollált központi idegrendszeri betegség kezelésének folytatása megengedett. Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében ismert központi idegrendszeri betegség vagy leukémiás agyi metasztázis szerepel, helyi kezelésben kell részesülniük, legalább 3 egymást követő lumbálpunkciót (LP) kell végezniük központi idegrendszeri leukémia jele nélkül, és klinikailag stabilnak kell lenniük a felvétel előtt legalább 4 hétig, és nincsenek olyan neurológiai tünetek, amelyek a kezelőorvos véleménye szerint a központi idegrendszeri betegséggel kapcsolatosak (a központi idegrendszeri betegség kezelésének következményei elfogadhatók).
• A nőknek műtétileg vagy biológiailag sterilnek vagy posztmenopauzásnak kell lenniük (legalább 12 hónapig amenorrhoeásnak kell lenniük), vagy ha fogamzóképes korúak, a kezelés megkezdése előtt 72 órán belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk.

• A fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszer használatába a vizsgálat ideje alatt és az utolsó kezelést követő 3 hónapig. A férfiaknak sebészetileg vagy biológiailag sterileknek kell lenniük, vagy bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszer használatába a vizsgálat során az utolsó kezelést követő 3 hónapig. A megfelelő fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Teljes absztinencia, ha ez összhangban van a beteg preferált és szokásos életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
  • Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta.
  • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban részt vevő nőbetegek esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie.

  • A következő kettő bármelyikének kombinációja:

    • Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya < 1%), például hormonális hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás.
    • Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése.
    • A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy zárókupak (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/gél/film/krém/hüvelykúp orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén, a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük a vizsgálati kezelés megkezdése előtt .
  • Megjegyzés: Az orális fogamzásgátlók megengedettek, de ezeket a fogamzásgátlás gátlási módszerével együtt kell alkalmazni a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás ismeretlen hatása miatt. A nők akkor tekintendők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át. Egyedül a peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése megerősítette.

Kizárási kritériumok:

• Azokat a betegeket, akik ismerten allergiásak vagy túlérzékenyek a protokoll szerinti terápiákra vagy azok bármely összetevőjére, abban a karban, amelyben a beteget alkalmazni kell, be kell vonni. Monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciók (grade >= 3 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verzió [v] 4.03), bármely anamnézisben szereplő anafilaxia vagy kontrollálatlan asztma (azaz 3 vagy több jellemző) részlegesen kontrollált asztmában).
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében súlyos intersticiális tüdőbetegség vagy súlyos tüdőgyulladás vagy aktív tüdőgyulladás/tüdőgyulladás vagy tüdőpatológia szerepel, amely a kezelőorvos és/vagy a vizsgálatvezető (PI) véleménye szerint nem megfelelően kontrollált.
• Klinikailag jelentős (azaz aktív) szív- és érrendszeri betegség: akut agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), kivéve az átmeneti ischaemiás rohamot (TIA), szívinfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség ( >= New York Heart Association II. osztályba sorolt), vagy súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel.
• Az ejekciós frakció < 50% a szűrő echokardiográfián (ECHO) vagy a többszörös felvételi vizsgálaton (MUGA).
• A korábbi kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás > 1 fokozatú NCI-CTCAE v 4.03; azonban az alopecia és a szenzoros neuropathia fokozata =< 2 elfogadható.

• Aktív autoimmun betegség, amely súlyosbodhat immunstimuláló szer alkalmazásakor: * I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben, pajzsmirigy-alul- vagy hyperthyreosisban szenvedő, immunszuppresszív kezelést nem igénylő alanyok támogathatók.

  • Az immunszuppresszív gyógyszerek jelenlegi használata, KIVÉVE az alábbiakat:

    • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (például intraartikuláris injekció);
    • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban = < 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű;
    • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. számítógépes tomográfia [CT] szkennelési premedikáció).
• Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt, a tervezett felvételt megelőző 3 hónapon belül.
• Tünetekkel járó központi idegrendszeri leukémiában vagy rosszul kontrollált központi idegrendszeri leukémiában szenvedő betegek.
• Aktív és kontrollálatlan betegség (aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel, láz, valószínűleg másodlagos fertőzés az előző 48 órán belül, kontrollálatlan magas vérnyomás a megfelelő orvosi kezelés ellenére, a kezelőorvos megítélése szerint.
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív tesztet adtak ki humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómát.
• Ismert hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés a szűréskor (pozitív HBV felszíni antigén vagy HCV RNS, ha az anti-HCV antitest szűrési teszt pozitív).
• Az avelumab első adagját követő 4 héten belül és a vizsgálatok ideje alatt a vakcinázás tilos, kivéve az inaktivált vakcinák beadását.
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, amelyek aktívak és nem jól kontrollálhatók, beleértve a vastagbélgyulladást, a gyulladásos bélbetegséget vagy a pszichiátriai állapotokat, beleértve a közelmúltban (az elmúlt éven belüli) vagy az aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést; vagy olyan laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszik a pácienst a vizsgálatba való belépésre.
• Azok a betegek, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak.
• Terhes vagy szoptató.
• Ismert alkohol- vagy kábítószer-használat az elmúlt 1 évben.
• Akut promielocitás leukémia (APL).
• A glasdegib és az OX40 tartalmú karokra jellemző szívkizárások: A következő folyamatban lévő vagy az elmúlt 6 hónapban fennálló állapotok bármelyike: veleszületett hosszú QT-szindróma, torsades de pointes vagy bármely klinikailag jelentős kamrafibrilláció, tartós, orvosi beavatkozást igénylő kamrai tachyarrhythmia, jobb oldali köteg blokk + bal elülső hemiblokk (pl. bifascicularis blokk): izolált RBBB bifascicularis blokk nélkül nem lesz kizárási feltétel; komplett bal nyálkahártya-blokk, instabil angina vagy szívinfarktus, coronaria/perifériás bypass graft, cerebrovascularis baleset (CVA), tranziens ischaemiás roham vagy tüneti tüdőembólia, valamint a szűréskor vagy az 1. napi elektrokardiográfián (EKG) 50 ütés/perc alatti bradycardia ). Másod- vagy harmadfokú szívblokk ismert anamnézisében (lehet, ha a betegnek jelenleg pacemakere van). NCI CTCAE >= 2-es fokozatú aktív szívritmuszavarok (pl. pitvarfibrilláció) vagy a Fridericia-féle korrekciós képlet (QTcF) szerint korrigált QT-intervallum > 470 msec a vizsgálati gyógyszer szedésének megkezdése előtti 4 héten belül