OX40, venetoclax, avelumab, glasdegib, gemtuzumab ozogamicina y azacitidina en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• BRAZOS A-G: RR AML: Pacientes con AML que son refractarios o en recaída (cualquier rescate) sin terapias disponibles o no candidatos para las terapias disponibles. Para los pacientes con SMD previos o leucemia mielomonocítica crónica (CMML) o neoplasia mieloproliferativa (MPN) que se transformó a AML, la terapia recibida para SMD, CMML o MPN NO se considera como terapia previa para la AML con la excepción de SMD o CMML tratados con hipometilación agentes (HMA). Los pacientes con MDS o CMML tratados con terapias HMA que progresan a AML y no tienen terapias disponibles o no son candidatos para terapias disponibles serán elegibles en el momento de la progresión a AML.
• Terapia previa con hidroxiurea, quimioterapia, terapia biológica o dirigida (p. inhibidores de FLT3, otros inhibidores de cinasas) o factores de crecimiento hematopoyéticos.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) = < 2.
• Bilirrubina total =< 2,0 veces el límite superior de lo normal (x LSN).
• Aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa = < 2,5 x ULN (aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa = < 5,0 x ULN si el médico tratante lo considera relacionado con la leucemia).
• Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina estimado >= 40 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o método estándar institucional local).
• Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.
• En ausencia de enfermedad rápidamente progresiva, el intervalo desde el tratamiento previo hasta el momento del inicio de la terapia del protocolo será de al menos 14 días para la terapia antileucémica previa, con la excepción de la hidroxiurea como se indica a continuación, O al menos 5 vidas medias para agentes citotóxicos/no citotóxicos, lo que sea más corto. La vida media de la terapia en cuestión se basará en la literatura farmacocinética publicada (resúmenes, manuscritos, folletos del investigador o manuales de administración de medicamentos) y se documentará en el documento de elegibilidad del protocolo. La toxicidad de la terapia previa debería haberse resuelto a un grado =< 1, sin embargo, la alopecia y la neuropatía sensorial de grado =< 2 no constituyen un riesgo de seguridad según el juicio de los investigadores es aceptable. Dado que el efecto de la mayoría de los agentes IO, terapias HMA, inhibidores de SMO y venetoclax puede retrasarse, se permite el uso de hidroxiurea para pacientes con enfermedad rápidamente proliferativa antes del inicio de la terapia del estudio y no requerirá un lavado.
• Se permite la terapia concurrente para la profilaxis del sistema nervioso central (SNC) o la continuación de la terapia para la enfermedad controlada del SNC. Los pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad del SNC o metástasis cerebrales leucémicas deben haber recibido tratamiento local, tener al menos 3 punciones lumbares (LP) consecutivas sin evidencia de leucemia del SNC y deben estar clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes de la inscripción y tener ausencia de síntomas neurológicos en curso que, a juicio del médico tratante, estén relacionados con la enfermedad del SNC (se aceptan secuelas que sean consecuencia del tratamiento de la enfermedad del SNC).
• Las mujeres deben ser estériles quirúrgica o biológicamente o posmenopáusicas (amenorreicas durante al menos 12 meses) o si están en edad fértil, deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento.

• Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y hasta 3 meses después del último tratamiento. Los machos deben ser estériles quirúrgica o biológicamente o aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio hasta 3 meses después del último tratamiento. Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen:

  • Abstinencia total cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las pacientes del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente.

  • Combinación de cualquiera de los dos siguientes:

    • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla < 1%), por ejemplo, el anillo vaginal hormonal o la anticoncepción hormonal transdérmica.
    • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS).
    • Métodos anticonceptivos de barrera: condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida en caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora antes de tomar el tratamiento del estudio .
  • Nota: Los anticonceptivos orales están permitidos, pero deben usarse junto con un método anticonceptivo de barrera debido a que se desconoce el efecto de la interacción fármaco-fármaco. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel de hormonas de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con alergia conocida o hipersensibilidad a las terapias del protocolo o cualquiera de sus componentes que se usarán en el brazo en el que se inscribirá al paciente. Reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (grado >= 3 Instituto Nacional del Cáncer [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versión [v] 4.03), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada).
• Pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad pulmonar intersticial grave o neumonitis grave o neumonitis/neumonía activa o patología pulmonar que no esté bien controlada en opinión del médico tratante y/o investigador principal (PI).
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular agudo (< 6 meses antes de la inscripción) excluyendo el ataque isquémico transitorio (AIT), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva ( >= clasificación de la New York Heart Association clase II), o arritmia cardíaca grave que requiere medicación.
• Fracción de eyección < 50% en ecocardiografía de detección (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA).
• Toxicidad persistente relacionada con terapia previa de grado > 1 NCI-CTCAE v 4.03; sin embargo, la alopecia y la neuropatía sensorial de grado =< 2 son aceptables.

• Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador: * Los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedad hipotiroidea o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles

  • Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por lo siguiente:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular);
    • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas =< 10 mg/día de prednisona o equivalente;
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada [TC]).
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre en los 3 meses anteriores a la inscripción planificada.
• Pacientes con leucemia del SNC sintomática o pacientes con leucemia del SNC mal controlada.
• Enfermedad activa y no controlada (infección activa que requiere terapia sistémica, fiebre probablemente secundaria a infección dentro de las 48 horas previas, hipertensión no controlada a pesar de la terapia médica adecuada según lo juzgado por el médico tratante.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en la selección (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva).
• Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
• Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves que estén activas y no estén bien controladas, como colitis, enfermedad inflamatoria intestinal o afecciones psiquiátricas, incluida la ideación o conducta suicida reciente (en el último año) o activa; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.
• Embarazada o amamantando.
• Abuso conocido de alcohol o drogas en el último año.
• Leucemia promielocítica aguda (LPA).
• Exclusiones cardíacas específicas de los brazos que contienen glasdegib y OX40: Cualquiera de los siguientes en curso o en los 6 meses anteriores: síndrome de QT prolongado congénito, torsades de pointes o cualquier fibrilación ventricular clínicamente significativa, taquiarritmia ventricular sostenida que requiera intervención médica, bloqueo de rama derecha del haz de His + hemibloqueo anterior izquierdo (es decir, bloqueo bifascicular): BRD aislado sin bloqueo bifascicular no será criterio de exclusión; bloqueo completo de rama izquierda, angina inestable o infarto de miocardio, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática, así como bradicardia definida como < 50 lpm en la selección o en el electrocardiograma (EKG) del día 1 ). Antecedentes conocidos de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado (puede ser elegible si el paciente actualmente tiene un marcapasos). Arritmias cardíacas activas de grado NCI CTCAE >= 2 (p. ej., fibrilación auricular) o intervalo QT corregido mediante la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) intervalo > 470 ms dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio