OX40, Venetoclax, Avelumab, Glasdegib, Gemtuzumab Ozogamicina e Azacitidina nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

• ARMS A-G: RR AML: Pazienti con LMA refrattari o con recidiva (qualsiasi salvataggio) senza terapie disponibili o non candidati a terapie disponibili. Per i pazienti con precedente MDS o leucemia mielomonocitica cronica (CMML) o neoplasia mieloproliferativa (MPN) che si è trasformata in AML, la terapia ricevuta per MDS, CMML o MPN NON è considerata una terapia precedente per AML ad eccezione di MDS o CMML trattati con ipometilanti agenti (HMA). I pazienti con MDS o CMML trattati con terapie HMA che progrediscono verso la LMA e non hanno terapie disponibili o non sono candidati per le terapie disponibili, saranno idonei al momento della progressione verso la LMA.
• Precedente terapia con idrossiurea, chemioterapia, terapia biologica o mirata (ad es. inibitori FLT3, altri inibitori della chinasi) o fattori di crescita ematopoietici è consentito.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Bilirubina totale = < 2,0 volte il limite superiore della norma (x ULN).
• Aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi = < 2,5 x ULN (aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi = < 5,0 x ULN se ritenuto correlato alla leucemia dal medico curante).
• Adeguata funzionalità renale definita da una clearance della creatinina stimata >= 40 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale).
• I pazienti devono fornire il consenso informato scritto.
• In assenza di malattia in rapida progressione, l'intervallo dal trattamento precedente al momento dell'inizio della terapia del protocollo sarà di almeno 14 giorni per la precedente terapia antileucemica, ad eccezione dell'idrossiurea come indicato di seguito, O almeno 5 emivite per gli agenti citotossici/noncitotossici, qualunque sia il più breve. L'emivita per la terapia in questione si baserà sulla letteratura farmacocinetica pubblicata (abstract, manoscritti, opuscoli per lo sperimentatore o manuali di somministrazione del farmaco) e sarà documentata nel documento di ammissibilità del protocollo. La tossicità della terapia precedente dovrebbe essersi risolta al grado =<1, tuttavia l'alopecia e il grado di neuropatia sensoriale =<2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio degli investigatori sono accettabili. Poiché l'effetto della maggior parte degli agenti IO, terapie HMA, inibitori SMO, venetoclax può essere ritardato, l'uso di idrossiurea per i pazienti con malattia a rapida proliferazione è consentito prima dell'inizio della terapia in studio e non richiederà un washout.
• È consentita la terapia concomitante per la profilassi del sistema nervoso centrale (SNC) o la continuazione della terapia per la malattia controllata del SNC. I pazienti con una storia nota di malattia del SNC o metastasi cerebrali leucemiche devono essere stati trattati localmente, avere almeno 3 punture lombari (LP) consecutive senza evidenza di leucemia del SNC e devono essere clinicamente stabili per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento e avere nessun sintomo neurologico in atto che, a parere del medico curante, è correlato alla malattia del SNC (sono accettabili sequele che sono una conseguenza del trattamento della malattia del SNC).
• Le donne devono essere chirurgicamente o biologicamente sterili o in postmenopausa (amenorreiche da almeno 12 mesi) o, se in età fertile, devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento.

• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio e fino a 3 mesi dopo l'ultimo trattamento. I maschi devono essere chirurgicamente o biologicamente sterili o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio fino a 3 mesi dopo l'ultimo trattamento. Metodi contraccettivi adeguati includono:

  • Astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
  • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.

  • Combinazione di uno dei due seguenti:

    • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
    • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS).
    • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/della volta) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida in caso di uso di contraccettivi orali, le donne dovrebbero essere state stabili sulla stessa pillola prima di assumere il trattamento in studio .
  • Nota: i contraccettivi orali sono consentiti ma devono essere usati insieme a un metodo contraccettivo di barriera a causa dell'effetto sconosciuto dell'interazione farmaco-farmaco. Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con allergia o ipersensibilità nota alle terapie del protocollo o a uno qualsiasi dei loro componenti da utilizzare nel braccio su cui deve essere arruolato il paziente. Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (grado >= 3 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v] 4.03), qualsiasi storia di anafilassi o asma non controllato (ovvero, 3 o più caratteristiche di asma parzialmente controllato).
• Pazienti con una storia nota di grave malattia polmonare interstiziale o polmonite grave o polmonite attiva/polmonite o patologia polmonare non ben controllata secondo il parere del medico curante e/o del ricercatore principale (PI).
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale acuto/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento) escluso attacco ischemico transitorio (TIA), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia ( >= Classificazione New York Heart Association classe II), o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci.
• Frazione di eiezione <50% all'ecocardiografia di screening (ECHO) o alla scansione di acquisizione multigated (MUGA).
• Tossicità persistente correlata a precedente terapia di grado > 1 NCI-CTCAE v 4.03; tuttavia, l'alopecia e il grado di neuropatia sensoriale =<2 sono accettabili.

• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante: * Sono ammissibili soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo

  • Uso corrente di farmaci immunosoppressivi, TRANNE quanto segue:

    • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare);
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche =< 10 mg/die di prednisone o equivalente;
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con tomografia computerizzata [TC]).
• Precedente trapianto di organi, incluso trapianto allogenico di cellule staminali entro 3 mesi prima dell'arruolamento pianificato.
• Pazienti con leucemia del SNC sintomatica o pazienti con leucemia del SNC scarsamente controllata.
• Malattia attiva e non controllata (infezione attiva che richiede una terapia sistemica, febbre probabilmente secondaria a infezione nelle 48 ore precedenti, ipertensione non controllata nonostante un'adeguata terapia medica a giudizio del medico curante.
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
• Anamnesi nota di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo.
• La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante le prove è vietata, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati.
• Altre gravi condizioni mediche acute o croniche che sono attive e non ben controllate, tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.
• Incinta o allattamento.
• Abuso noto di alcol o droghe nell'ultimo anno.
• Leucemia promielocitica acuta (LPA).
• Esclusioni cardiache specifiche per i bracci contenenti glasdegib e OX40: una qualsiasi delle seguenti condizioni in corso o nei 6 mesi precedenti: sindrome congenita del QT lungo, torsione di punta o qualsiasi fibrillazione ventricolare clinicamente significativa, tachiaritmia ventricolare sostenuta che richieda intervento medico, blocco di branca destra + emiblocco anteriore sinistro (es. blocco bifascicolare): BBD isolato senza blocco bifascicolare non sarà un criterio di esclusione; blocco di branca sinistro completo, angina instabile o infarto miocardico, bypass coronarico/periferico, accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica, nonché bradicardia definita come < 50 bpm allo screening o all'elettrocardiogramma del giorno 1 (ECG) ). Storia nota di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (può essere ammissibile se il paziente ha attualmente un pacemaker). Aritmie cardiache attive di grado NCI CTCAE >= 2 (p. es., fibrillazione atriale) o intervallo QT corretto secondo la formula di correzione di Fridericia (QTcF) intervallo > 470 msec entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio