OX40, wenetoklaks, awelumab, glasdegib, gemtuzumab, ozogamycyna i azacytydyna w leczeniu pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

• ARMS A-G: RR AML: Pacjenci z AML oporną na leczenie lub z nawrotem choroby (dowolny ratunek) bez dostępnych terapii lub niekwalifikujący się do dostępnych terapii. W przypadku pacjentów z MDS lub przewlekłą białaczką mielomonocytową (CMML) lub nowotworem mieloproliferacyjnym (MPN), u których nastąpiła transformacja do AML, leczenie MDS, CMML lub MPN NIE jest uważane za wcześniejsze leczenie AML, z wyjątkiem MDS lub CMML leczonych hipometylacją agentów (HMA). Pacjenci z MDS lub CMML leczeni terapiami HMA, u których wystąpi progresja do AML i nie mają dostępnych terapii lub nie są kandydatami do dostępnych terapii, będą kwalifikować się w momencie progresji do AML.
• Wcześniejsza terapia hydroksymocznikiem, chemioterapia, terapia biologiczna lub celowana (np. inhibitory FLT3, inne inhibitory kinazy) lub hematopoetyczne czynniki wzrostu są dozwolone.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Bilirubina całkowita =< 2,0-krotność górnej granicy normy (x GGN).
• Aminotransferaza asparaginianowa lub aminotransferaza alaninowa = < 2,5 x GGN (aminotransferaza asparaginianowa lub aminotransferaza alaninowa = < 5,0 x GGN, jeśli lekarz prowadzący uzna to za związane z białaczką).
• Odpowiednia czynność nerek określona przez szacowany klirens kreatyniny >= 40 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (lub lokalną standardową metodą obowiązującą w danej placówce).
• Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę.
• W przypadku braku szybko postępującej choroby, odstęp od wcześniejszego leczenia do czasu rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem będzie wynosił co najmniej 14 dni w przypadku wcześniejszej terapii przeciwbiałaczkowej, z wyjątkiem hydroksymocznika, jak podano poniżej, LUB co najmniej 5 okresów półtrwania dla środków cytotoksycznych/niecytotoksycznych, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy. Okres półtrwania dla danej terapii będzie oparty na opublikowanej literaturze farmakokinetycznej (streszczenia, manuskrypty, broszury badaczy lub podręczniki podawania leków) i zostanie udokumentowany w dokumencie kwalifikującym do protokołu. Toksyczność z wcześniejszej terapii powinna ustąpić do stopnia =< 1, jednak łysienie i neuropatia czuciowa stopnia =< 2, które nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa na podstawie oceny badacza, są dopuszczalne. Ponieważ działanie większości środków IO, terapii HMA, inhibitorów SMO, wenetoklaksu może być opóźnione, stosowanie hydroksymocznika u pacjentów z chorobą szybko proliferacyjną jest dozwolone przed rozpoczęciem badanej terapii i nie wymaga wypłukiwania.
• Dozwolone jest równoczesne leczenie profilaktyki ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub kontynuacja leczenia kontrolowanej choroby OUN. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą OUN lub przerzutami białaczki do mózgu w wywiadzie muszą być leczeni miejscowo, mieć co najmniej 3 kolejne nakłucia lędźwiowe (LP) bez cech białaczki OUN i muszą być stabilni klinicznie przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania i mieć brak utrzymujących się objawów neurologicznych, które w ocenie lekarza prowadzącego są związane z chorobą OUN (dopuszczalne są następstwa leczenia choroby OUN).
• Kobiety muszą być chirurgicznie lub biologicznie bezpłodne lub pomenopauzalne (brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy) lub kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia.

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas badania i do 3 miesięcy po ostatnim leczeniu. Mężczyźni muszą być sterylni chirurgicznie lub biologicznie lub wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas badania do 3 miesięcy po ostatnim zabiegu. Odpowiednie metody antykoncepcji obejmują:

  • Całkowita abstynencja, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta.

  • Połączenie któregokolwiek z dwóch poniższych:

    • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń < 1%), na przykład hormonalny system terapeutyczny dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna.
    • Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS).
    • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/filmie/kremie/czopku dopochwowym w przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przed przyjęciem badanego leku .
  • Uwaga: doustne środki antykoncepcyjne są dozwolone, ale należy je stosować w połączeniu z mechaniczną metodą antykoncepcji ze względu na nieznany efekt interakcji lek-lek. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosowny do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci ze stwierdzoną alergią lub nadwrażliwością na terapie protokołu lub którykolwiek z ich składników, który ma być zastosowany w ramieniu, do którego pacjent ma zostać włączony. Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień >= 3 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja [v] 4.03), jakakolwiek historia anafilaksji lub niekontrolowana astma (tj. 3 lub więcej cech astmy częściowo kontrolowanej).
• Pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie ciężką śródmiąższową chorobą płuc lub ciężkim zapaleniem płuc lub aktywnym zapaleniem płuc/zapaleniem płuc lub patologią płuc, która w opinii lekarza prowadzącego i/lub głównego badacza (PI) nie jest dobrze kontrolowana.
• Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: ostry incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem) z wyłączeniem przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca ( >= klasa II wg klasyfikacji New York Heart Association) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
• Frakcja wyrzutowa < 50% w echokardiografii przesiewowej (ECHO) lub wielobramkowej akwizycji (MUGA).
• Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią stopnia > 1 NCI-CTCAE v 4.03; jednakże łysienie i neuropatia czuciowa stopnia =< 2 są dopuszczalne.

• Czynna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po podaniu środka immunostymulującego: * Osoby z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagające leczenia immunosupresyjnego kwalifikują się

  • Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych, Z WYJĄTKIEM następujących:

    • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe);
    • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych =< 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik;
    • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej [CT]).
• Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy przed planowanym włączeniem.
• Pacjenci z objawową białaczką OUN lub pacjenci ze słabo kontrolowaną białaczką OUN.
• Czynna i niekontrolowana choroba (aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego, gorączka prawdopodobnie wtórna do zakażenia w ciągu ostatnich 48 godzin, niekontrolowane nadciśnienie pomimo odpowiedniego leczenia zgodnie z oceną lekarza prowadzącego.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności.
• Znana historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub RNA HCV, jeśli test przesiewowy na przeciwciała anty-HCV jest pozytywny).
• Szczepienie w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki awelumabu oraz podczas badań jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych.
• Inne poważne ostre lub przewlekłe stany medyczne, które są aktywne i nie są dobrze kontrolowane, w tym zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelit lub stany psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.
• Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.
• Ciąża lub karmienie piersią.
• Znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków w ciągu ostatniego roku.
• ostra białaczka promielocytowa (APL).
• Wykluczenia kardiologiczne specyficzne dla ramion zawierających glasdegib i OX40: Dowolne z następujących trwających lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy: wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, torsades de pointes lub jakiekolwiek klinicznie istotne migotanie komór, utrzymująca się tachyarytmia komorowa wymagająca interwencji medycznej, blok prawej odnogi pęczka Hisa + blok przedniej lewej półkuli (tj. blok dwuwiązkowy): izolowany RBBB bez bloku dwuwiązkowego nie będzie kryterium wykluczenia; całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, pomostowanie aortalno-wieńcowe/obwodowe, incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), przemijający napad niedokrwienny lub objawowa zatorowość płucna, jak również bradykardia zdefiniowana jako < 50 uderzeń na minutę podczas badania przesiewowego lub w EKG w 1. dniu ). Znana historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia (może kwalifikować się, jeśli pacjent ma obecnie rozrusznik serca). Aktywne zaburzenia rytmu serca stopnia NCI CTCAE >= 2 (np. migotanie przedsionków) lub odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 470 ms w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku