再発または難治性の急性骨髄性白血病患者の治療における OX40、ベネトクラクス、アベルマブ、グラスデギブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、およびアザシチジン

包含基準:

• ARMS A-G: RR AML: 利用可能な治療法がない、または利用可能な治療法の候補ではない、難治性または再発 (サルベージ) の AML 患者。 以前に MDS または慢性骨髄単球性白血病 (CMML) または骨髄増殖性腫瘍 (MPN) を患って AML に変化した患者の場合、MDS、CMML、または MPN に対して受けた治療は、低メチル化で治療された MDS または CMML を除いて、AML の以前の治療とは見なされません。エージェント (HMA)。 AML に進行し、利用可能な治療法がない、または利用可能な治療法の候補ではない、HMA 療法で治療された MDS または CMML の患者は、AML への進行時に適格となります。
• -ヒドロキシ尿素、化学療法、生物学的または標的療法による以前の治療（例： FLT3阻害剤、他のキナーゼ阻害剤）、または造血成長因子は許可されています。
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス =< 2。
• 総ビリルビン =< 正常上限の 2.0 倍 (x ULN)。
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼ = < 2.5 x ULN（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼ = < 5.0 x ULN 担当医師が白血病に関連するとみなした場合）。
• -Cockcroft-Gault式（または現地の施設標準法）による推定クレアチニンクリアランス> = 40 mL / minによって定義される適切な腎機能。
• 患者は書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があります。
• -急速に進行する疾患がない場合、前の治療からプロトコル療法の開始までの間隔は、以下に示すようにヒドロキシ尿素を除いて、以前の抗白血病治療の場合、少なくとも14日、または少なくとも5つの半減期になります細胞毒性薬/非細胞毒性薬のいずれか短い方。 問題の治療の半減期は、公開されている薬物動態に関する文献 (抄録、原稿、治験責任医師のパンフレット、または薬物投与マニュアル) に基づいており、プロトコル適格性文書に記載されています。 以前の治療による毒性はグレード =< 1 に解決されているはずですが、治験責任医師の判断に基づく安全上のリスクを構成しないグレード =< 2 の脱毛症および感覚神経障害は許容されます。 ほとんどの IO 剤、HMA 療法、SMO 阻害剤、ベネトクラックスの効果は遅れる可能性があるため、急速に増殖する疾患の患者に対するヒドロキシ尿素の使用は、試験治療の開始前に許可され、ウォッシュアウトは必要ありません。
• 中枢神経系 (CNS) 予防のための同時治療、または制御された CNS 疾患のための治療の継続は許可されています。 -CNS疾患または白血病性脳転移の既知の病歴を持つ患者は、局所的に治療を受けている必要があり、CNS白血病の証拠のない少なくとも3回の連続した腰椎穿刺（LP）があり、登録前の少なくとも4週間臨床的に安定している必要があります。治療中の医師の意見では、CNS疾患に関連する進行中の神経学的症状はありません（CNS疾患の治療の結果である後遺症は許容されます）.
• 女性は、外科的または生物学的に無菌であるか、閉経後（少なくとも12か月間無月経）であるか、または出産の可能性がある場合は、治療開始前72時間以内に血清または尿妊娠検査が陰性でなければなりません。

• 出産の可能性のある女性は、研究中および最後の治療から3か月後まで、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 男性は、外科的または生物学的に無菌であるか、研究中に適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります 最後の治療の3か月後まで。 避妊の適切な方法は次のとおりです。

  • これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、完全な禁酒。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
  • -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベルの評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ。
  • -男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）。 研究に参加している女性患者の場合、精管切除された男性パートナーがその患者の唯一のパートナーでなければなりません。

  • 次のいずれかの組み合わせ:

    • 経口避妊、注射または移植によるホルモン避妊法、またはホルモン膣リングや経皮ホルモン避妊など、同等の有効性（失敗率 < 1%）を有する他の形態のホルモン避妊法の使用。
    • 子宮内避妊器具 (IUD) または子宮内システム (IUS) の配置。
    • 避妊のバリア方法：経口避妊薬を使用する場合は、殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬を備えたコンドームまたは閉塞キャップ（ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールトキャップ）、女性は研究治療を受ける前に同じピルで安定している必要があります.
  • 注: 経口避妊薬は許可されていますが、薬物間相互作用の影響が不明なため、バリア避妊法と組み合わせて使用​​する必要があります。 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル（例： 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または少なくとも6週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮術を受けた。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は出産の可能性がないと見なされます。

除外基準:

• -プロトコル療法またはそれらのコンポーネントに対して既知のアレルギーまたは過敏症を有する患者 患者が登録されるアームで使用されます。 -モノクローナル抗体に対する既知の重度の過敏反応（グレード> = 3 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v] 4.03）、アナフィラキシーの履歴、または制御されていない喘息（つまり、3つ以上の機能部分的に制御された喘息の）。
• -重度の間質性肺疾患または重度の肺炎または活動性肺炎/肺炎の既知の病歴を持つ患者 治療する医師および/または主任研究者（PI）の意見で十分に管理されていない肺の病理。
• -臨床的に重要な（すなわち、アクティブな）心血管疾患：一過性脳虚血発作（TIA）を除く急性脳血管障害/脳卒中（登録前6か月未満）、心筋梗塞（登録前6か月未満）、不安定狭心症、うっ血性心不全（ >= ニューヨーク心臓協会分類クラス II)、または投薬を必要とする深刻な心不整脈。
• -スクリーニング心エコー検査（ECHO）またはマルチゲート取得スキャン（MUGA）で駆出率が50％未満。
• グレード1を超えるNCI-CTCAE v 4.03の以前の治療に関連する持続的な毒性;ただし、脱毛症および感覚神経障害グレード =< 2 は許容されます。

• 免疫刺激剤の投与を受けると悪化する可能性のある活動性自己免疫疾患： * I型糖尿病、白斑、乾癬、免疫抑制治療を必要としない甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症の患者が対象です

  • -免疫抑制薬の現在の使用、以下を除く：

    • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（例：関節内注射）;
    • 生理的用量の全身コルチコステロイド = < 10 mg/日のプレドニゾンまたは同等物;
    • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：コンピュータ断層撮影［CT］スキャンの前投薬）。
• -計画された登録前の3か月以内の同種幹細胞移植を含む以前の臓器移植。
• -症候性CNS白血病の患者または制御不良のCNS白血病の患者。
• 活動性および制御不能な疾患（全身療法を必要とする活動性感染症、48時間以内の感染症に続発する可能性が高い発熱、治療担当医が判断した適切な医学的治療にもかかわらず制御不能な高血圧。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群の検査で陽性となった既知の病歴。
• -スクリーニング時のB型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染の既知の病歴（抗HCV抗体スクリーニング検査が陽性の場合は、HBV表面抗原またはHCV RNAが陽性。
• 不活化ワクチンの投与を除き、アベルマブの初回投与から 4 週間以内および治験中のワクチン接種は禁止されています。
• -大腸炎、炎症性腸疾患、または最近（過去1年以内）または積極的な自殺念慮または行動を含む精神医学的状態を含む、活動的で十分に制御されていないその他の重度の急性または慢性の病状;または研究への参加または研究治療の管理に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、研究者の判断で、患者をこの研究への参加に不適切にする可能性のある実験室の異常。
• -プロトコルを遵守したくない、または遵守できない患者。
• 妊娠中または授乳中。
• -過去1年以内の既知のアルコールまたは薬物乱用。
• 急性前骨髄球性白血病 (APL)。
• -グラスデギブおよびOX40を含むアームに固有の心臓除外：進行中または過去6か月の次のいずれか：先天性QT延長症候群、トルサードドポワントまたは臨床的に重要な心室細動、医療介入を必要とする持続性心室性頻脈性不整脈、右脚ブロック+左前方ヘミブロック (つまり 二束性ブロック）：二束性ブロックのない孤立したRBBBは除外基準にはなりません。完全な左脚ブロック、不安定狭心症または心筋梗塞、冠状動脈/末梢動脈バイパス移植片、脳血管発作 (CVA)、一過性脳虚血発作または症候性肺塞栓、およびスクリーニングまたは 1 日目の心電図 (EKG) で < 50 bpms として定義される徐脈）。 -2度または3度の心ブロックの既知の病歴（患者が現在ペースメーカーを持っている場合は適格かもしれません）。 -NCI CTCAEグレード> = 2（例、心房細動）の活動性不整脈またはフリデリシアの補正式による補正QT間隔（QTcF）間隔> 470ミリ秒 治験薬を開始する前の4週間以内