OX40, Venetoclax, Avelumab, Glasdegib, Gemtuzumab Ozogamicin og Azacitidine ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktær akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

• ARMS A-G: RR AML: Pasienter med AML som er refraktære eller residiverende (hvilken som helst berging) uten tilgjengelige terapier eller ikke kandidater for tilgjengelige terapier. For pasienter med tidligere MDS eller kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) eller myeloproliferativ neoplasma (MPN) som har transformert til AML, anses behandling mottatt for MDS, CMML eller MPN IKKE som tidligere behandling for AML med unntak av MDS eller CMML behandlet med hypometylering midler (HMA). Pasienter med MDS eller CMML behandlet med HMA-terapier som utvikler seg til AML, og som ikke har tilgjengelige terapier eller ikke er kandidater for tilgjengelige terapier, vil være kvalifisert på tidspunktet for progresjon til AML.
• Tidligere behandling med hydroksyurea, kjemoterapi, biologisk eller målrettet terapi (f.eks. FLT3-hemmere, andre kinasehemmere) eller hematopoietiske vekstfaktorer er tillatt.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2.
• Totalt bilirubin =< 2,0 ganger øvre normalgrense (x ULN).
• Aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase =< 2,5 x ULN (aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase =< 5,0 x ULN hvis behandlende lege anser det som relatert til leukemi).
• Tilstrekkelig nyrefunksjon definert av en estimert kreatininclearance >= 40 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (eller lokal institusjonell standardmetode).
• Pasienter må gi skriftlig informert samtykke.
• I fravær av raskt progredierende sykdom vil intervallet fra tidligere behandling til tidspunktet for oppstart av protokollbehandling være minst 14 dager for tidligere anti-leukemibehandling, med unntak av hydroksyurea som angitt nedenfor, ELLER minst 5 halveringstider for cytotoksiske/ikke-cytotoksiske midler, avhengig av hva som er kortest. Halveringstiden for den aktuelle behandlingen vil være basert på publisert farmakokinetisk litteratur (abstrakter, manuskripter, etterforskerbrosjyrer eller håndbøker for legemiddeladministrasjon) og vil bli dokumentert i kvalifikasjonsdokumentet for protokollen. Toksisiteten fra tidligere behandling bør ha gått ned til grad =< 1, men alopecia og sensorisk nevropati grad =< 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskernes vurdering er akseptabel. Siden effekten av de fleste IO-midler, HMA-terapier, SMO-hemmere, venetoklaks kan være forsinket, er bruk av hydroksyurea for pasienter med raskt proliferativ sykdom tillatt før start av studieterapi og vil ikke kreve utvasking.
• Samtidig behandling for sentralnervesystem (CNS) profylakse eller fortsettelse av behandling for kontrollert CNS-sykdom er tillatt. Pasienter med en kjent historie med CNS-sykdom eller leukemiske hjernemetastaser må ha blitt behandlet lokalt, ha minst 3 påfølgende lumbale punkteringer (LP-er) uten tegn på CNS-leukemi, og må være klinisk stabile i minst 4 uker før innmelding og ha ingen pågående nevrologiske symptomer som etter behandlende leges oppfatning er relatert til CNS-sykdommen (sekvele som er en konsekvens av behandlingen av CNS-sykdommen er akseptable).
• Kvinner må være kirurgisk eller biologisk sterile eller postmenopausale (amenoréiske i minst 12 måneder) eller, dersom de er i fertil alder, må de ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før behandlingsstart.

• Kvinner i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode under studien og inntil 3 måneder etter siste behandling. Menn må være kirurgisk eller biologisk sterile eller godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode under studien inntil 3 måneder etter siste behandling. Tilstrekkelige prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
  • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige pasienter i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten.

  • Kombinasjon av en av de to følgende:

    • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate < 1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon.
    • Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS).
    • Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/ vaginal stikkpille ved bruk av oral prevensjon, kvinner bør ha vært stabile på samme pille før de tok studiebehandling .
  • Merk: Orale prevensjonsmidler er tillatt, men bør brukes sammen med en barrieremetode for prevensjon på grunn av ukjent effekt av legemiddel-interaksjon. Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses kvinnen som ikke i fertil alder når den reproduktive statusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med kjent allergi eller overfølsomhet overfor protokollterapiene eller noen av deres komponenter som skal brukes i armen pasienten skal registreres på. Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (grad >= 3 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon [v] 4.03), enhver historie med anafylaksi eller ukontrollert astma (det vil si 3 eller flere funksjoner av delvis kontrollert astma).
• Pasienter med en kjent historie med alvorlig interstitiell lungesykdom eller alvorlig lungebetennelse eller aktiv pneumonitt/lungebetennelse eller lungepatologi som ikke er godt kontrollert etter den behandlende legen og/eller hovedforskerens (PI).
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: akutt cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding) ekskludert forbigående iskemisk angrep (TIA), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt ( >= New York Heart Association klassifiseringsklasse II), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering.
• Ejeksjonsfraksjon < 50 % på screening ekkokardiografi (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA).
• Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling av grad > 1 NCI-CTCAE v 4.03; alopecia og sensorisk nevropati grad =< 2 er imidlertid akseptabelt.

• Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når de får et immunstimulerende middel: * Personer med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling, er kvalifisert

  • Nåværende bruk av immundempende medisiner, UNNTATT for følgende:

    • Intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon);
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser =< 10 mg/dag prednison eller tilsvarende;
    • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med computertomografi [CT]-skanning).
• Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon innen 3 måneder før planlagt påmelding.
• Pasienter med symptomatisk CNS-leukemi eller pasienter med dårlig kontrollert CNS-leukemi.
• Aktiv og ukontrollert sykdom (aktiv infeksjon som krever systemisk terapi, feber sannsynligvis sekundært til infeksjon innen 48 timer, ukontrollert hypertensjon til tross for adekvat medisinsk behandling som bedømt av behandlende lege.
• Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom.
• Kjent historie med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon ved screening (positivt HBV-overflateantigen eller HCV-RNA hvis anti-HCV-antistoffscreening tester positivt.
• Vaksinasjon innen 4 uker etter første dose avelumab og under forsøk er forbudt, bortsett fra administrering av inaktiverte vaksiner.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander som er aktive og ikke godt kontrollert, inkludert kolitt, inflammatorisk tarmsykdom eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.
• Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen.
• Gravid eller ammende.
• Kjent alkohol- eller narkotikamisbruk siste 1 år.
• Akutt promyelocytisk leukemi (APL).
• Hjerteeksklusjoner som er spesifikke for armer som inneholder glasdegib og OX40: En av følgende pågående eller i løpet av de siste 6 månedene: medfødt lang QT-syndrom, torsades de pointes eller enhver klinisk signifikant ventrikkelflimmer, vedvarende ventrikkeltakyarytmi som krever medisinsk intervensjon, høyre grenblokk + venstre fremre hemiblokk (dvs. bifascikulær blokk): isolert RBBB uten en bifasikulær blokk vil ikke være et eksklusjonskriterium; komplett venstre grenblokk, ustabil angina eller hjerteinfarkt, koronar/perifer arterie bypass graft, cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskemisk angrep eller symptomatisk lungeemboli, samt bradykardi definert som < 50 slag/min ved screening eller dag 1 elektrokardiografi (EKG) ). Kjent historie med andre eller tredje grads hjerteblokk (kan være kvalifisert hvis pasienten for øyeblikket har en pacemaker). Aktive hjerterytmeforstyrrelser av NCI CTCAE grad >= 2 (f.eks. atrieflimmer) eller korrigert QT-intervall med Fridericias korreksjonsformel (QTcF) intervall > 470 msek innen 4 uker før oppstart av studiemedikamentet