OX40, Venetoclax, Avelumab, Glasdegib, Gemtuzumab Ozogamicina e Azacitidina no Tratamento de Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda Recidivante ou Refratária

Critério de inclusão:

• ARMS A-G: RR AML: Pacientes com AML que são refratários ou recidivantes (qualquer salvamento) sem terapias disponíveis ou não candidatos a terapias disponíveis. Para pacientes com SMD prévia ou leucemia mielomonocítica crônica (CMML) ou neoplasia mieloproliferativa (MPN) que se transformaram em AML, a terapia recebida para MDS, CMML ou MPN NÃO é considerada como terapia anterior para AML com exceção de MDS ou CMML tratados com hipometilante agentes (HMAs). Os pacientes com MDS ou CMML tratados com terapias de HMA que progridem para AML e não têm terapias disponíveis ou não são candidatos a terapias disponíveis serão elegíveis no momento da progressão para AML.
• Terapia prévia com hidroxiureia, quimioterapia, terapia biológica ou direcionada (p. inibidores de FLT3, outros inibidores de quinase) ou fatores de crescimento hematopoiéticos são permitidos.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Bilirrubina total =< 2,0 vezes o limite superior do normal (x LSN).
• Aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase =< 2,5 x LSN (aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase =< 5,0 x LSN se considerado relacionado à leucemia pelo médico assistente).
• Função renal adequada definida por um clearance de creatinina estimado >= 40 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local).
• Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito.
• Na ausência de doença rapidamente progressiva, o intervalo desde o tratamento anterior até o momento do início da terapia de protocolo será de pelo menos 14 dias para terapia antileucêmica anterior, com exceção da hidroxiureia conforme observado abaixo, OU pelo menos 5 meias-vidas para agentes citotóxicos/não citotóxicos, o que for mais curto. A meia-vida para a terapia em questão será baseada na literatura farmacocinética publicada (resumos, manuscritos, brochuras do investigador ou manuais de administração de medicamentos) e será documentada no documento de elegibilidade do protocolo. A toxicidade da terapia anterior deve ter resolvido para grau =< 1, no entanto, alopecia e neuropatia sensorial grau =< 2 não constituindo um risco de segurança com base no julgamento dos investigadores é aceitável. Uma vez que o efeito da maioria dos agentes IO, terapias de HMA, inibidores de SMO, venetoclax pode ser retardado, o uso de hidroxiureia para pacientes com doença proliferativa rápida é permitido antes do início da terapia do estudo e não exigirá uma lavagem.
• A terapia concomitante para profilaxia do sistema nervoso central (SNC) ou a continuação da terapia para doença controlada do SNC é permitida. Pacientes com história conhecida de doença do SNC ou metástase cerebral leucêmica devem ter sido tratados localmente, ter pelo menos 3 punções lombares consecutivas (PLs) sem evidência de leucemia do SNC e devem estar clinicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da inscrição e ter ausência de sintomas neurológicos contínuos que, na opinião do médico assistente, estejam relacionados à doença do SNC (sequelas decorrentes do tratamento da doença do SNC são aceitáveis).
• As mulheres devem ser cirurgicamente ou biologicamente estéreis ou pós-menopáusicas (amenorreicas por pelo menos 12 meses) ou, se em idade fértil, devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes do início do tratamento.

• As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e até 3 meses após o último tratamento. Os homens devem ser cirurgicamente ou biologicamente estéreis ou concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 3 meses após o último tratamento. Métodos adequados de contracepção incluem:

  • Abstinência total quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente.

  • Combinação de qualquer um dos dois seguintes:

    • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha < 1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
    • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU).
    • Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida em caso de uso de contraceptivo oral, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula antes de iniciar o tratamento do estudo .
  • Nota: Os contraceptivos orais são permitidos, mas devem ser usados ​​em conjunto com um método contraceptivo de barreira devido ao efeito desconhecido da interação medicamentosa. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

• Pacientes com alergia ou hipersensibilidade conhecida às terapias do protocolo ou a qualquer um de seus componentes a serem usados ​​no braço em que o paciente será inscrito. Reações graves conhecidas de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais (grau >= 3 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versão [v] 4.03), qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada (ou seja, 3 ou mais características de asma parcialmente controlada).
• Pacientes com histórico conhecido de doença pulmonar intersticial grave ou pneumonite grave ou pneumonite/pneumonia ativa ou patologia pulmonar que não está bem controlada na opinião do médico assistente e/ou investigador principal (PI).
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral agudo/AVC (< 6 meses antes da inscrição), excluindo ataque isquêmico transitório (AIT), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva ( >= classe II da classificação da New York Heart Association) ou arritmia cardíaca grave que requeira medicação.
• Fração de ejeção < 50% na ecocardiografia de triagem (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA).
• Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior de grau > 1 NCI-CTCAE v 4.03; no entanto, alopecia e grau de neuropatia sensorial = < 2 são aceitáveis.

• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante: * Indivíduos com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis

  • Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO para o seguinte:

    • Esteroides tópicos, intranasais, inalatórios ou injeção local de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular);
    • Corticoides sistêmicos em doses fisiológicas =< 10 mg/dia de prednisona ou equivalente;
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada [TC]).
• Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco dentro de 3 meses antes da inscrição planejada.
• Pacientes com leucemia sintomática do SNC ou pacientes com leucemia do SNC mal controlada.
• Doença ativa e descontrolada (infecção ativa que requer terapia sistêmica, febre provavelmente secundária a infecção nas 48 horas anteriores, hipertensão não controlada apesar da terapia médica adequada, conforme julgado pelo médico assistente.
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
• História conhecida de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície do HBV positivo ou RNA do HCV se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo.
• A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante os ensaios é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas.
• Outras condições médicas agudas ou crônicas graves que estejam ativas e não bem controladas, incluindo colite, doença inflamatória intestinal ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.
• Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.
• Grávida ou amamentando.
• Abuso conhecido de álcool ou drogas no último 1 ano.
• Leucemia promielocítica aguda (LPA).
• Exclusões cardíacas específicas para grupos contendo glasdegib e OX40: Qualquer um dos seguintes em curso ou nos últimos 6 meses: síndrome do QT longo congênito, torsades de pointes ou qualquer fibrilação ventricular clinicamente significativa, taquiarritmia ventricular sustentada que requer intervenção médica, bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (i.e. bloqueio bifascicular): BRD isolado sem bloqueio bifascicular não será critério de exclusão; bloqueio completo do ramo esquerdo, angina instável ou infarto do miocárdio, enxerto de bypass de artéria coronária/periférica, acidente vascular cerebral (AVC), ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar sintomática, bem como bradicardia definida como < 50 bpms na triagem ou eletrocardiografia do dia 1 (ECG ). História conhecida de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau (pode ser elegível se o paciente tiver atualmente um marca-passo). Disritmias cardíacas ativas de grau NCI CTCAE >= 2 (por exemplo, fibrilação atrial) ou intervalo QT corrigido pela fórmula de correção de Fridericia (QTcF) intervalo > 470 ms em 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo