OX40, Venetoclax, Avelumab, Glasdegib, Gemtuzumab Ozogamicin et Azacitidine dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire

Critère d'intégration:

• ARMS A-G : RR AML : patients atteints de LAM réfractaires ou en rechute (tout sauvetage) sans thérapies disponibles ou non candidats aux thérapies disponibles. Pour les patients ayant des antécédents de SMD ou de leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) ou de néoplasme myéloprolifératif (MPN) qui se sont transformés en LAM, le traitement reçu pour un SMD, une LMMC ou un MPN n'est PAS considéré comme un traitement antérieur contre la LAM, à l'exception d'un SMD ou d'une LMMC traités par hypométhylation agents (HMA). Les patients atteints de SMD ou de LMMC traités avec des thérapies HMA qui évoluent vers la LMA et qui n'ont pas de thérapies disponibles ou ne sont pas candidats aux thérapies disponibles, seront éligibles au moment de la progression vers la LMA.
• Traitement antérieur par hydroxyurée, chimiothérapie, thérapie biologique ou ciblée (par ex. inhibiteurs de FLT3, autres inhibiteurs de kinases) ou facteurs de croissance hématopoïétiques est autorisé.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Bilirubine totale =< 2,0 fois la limite supérieure de la normale (x LSN).
• Aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase = < 2,5 x LSN (aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase = < 5,0 x LSN si jugée liée à la leucémie par le médecin traitant).
• Fonction rénale adéquate définie par une clairance estimée de la créatinine >= 40 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault (ou la méthode standard institutionnelle locale).
• Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit.
• En l'absence d'évolution rapide de la maladie, l'intervalle entre le traitement précédent et le début du protocole thérapeutique sera d'au moins 14 jours pour un traitement anti-leucémique antérieur, à l'exception de l'hydroxyurée, comme indiqué ci-dessous, OU d'au moins 5 demi-vies pour les agents cytotoxiques/non cytotoxiques, selon la plus courte. La demi-vie de la thérapie en question sera basée sur la littérature pharmacocinétique publiée (résumés, manuscrits, brochure de l'investigateur ou manuels d'administration des médicaments) et sera documentée dans le document d'éligibilité au protocole. La toxicité d'un traitement antérieur aurait dû être résolue à un grade = < 1, mais un grade d'alopécie et de neuropathie sensorielle = < 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité d'après le jugement des investigateurs est acceptable. Étant donné que l'effet de la plupart des agents IO, des thérapies HMA, des inhibiteurs SMO et du vénétoclax peut être retardé, l'utilisation d'hydroxyurée pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide est autorisée avant le début du traitement à l'étude et ne nécessitera pas de rinçage.
• Un traitement concomitant pour la prophylaxie du système nerveux central (SNC) ou la poursuite du traitement pour une maladie contrôlée du SNC est autorisé. Les patients ayant des antécédents connus de maladie du SNC ou de métastases cérébrales leucémiques doivent avoir été traités localement, avoir subi au moins 3 ponctions lombaires (PL) consécutives sans signe de leucémie du SNC, et doivent être cliniquement stables pendant au moins 4 semaines avant l'inscription et avoir aucun symptôme neurologique persistant qui, de l'avis du médecin traitant, est lié à la maladie du SNC (les séquelles qui sont une conséquence du traitement de la maladie du SNC sont acceptables).
• Les femmes doivent être stériles chirurgicalement ou biologiquement ou ménopausées (aménorrhée depuis au moins 12 mois) ou si elles sont en âge de procréer, doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement.

• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant l'étude et jusqu'à 3 mois après le dernier traitement. Les hommes doivent être chirurgicalement ou biologiquement stériles ou accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant l'étude jusqu'à 3 mois après le dernier traitement. Les méthodes de contraception adéquates comprennent :

  • Abstinence totale lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones.
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente.

  • Combinaison de l'un des deux suivants :

    • Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique.
    • Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU).
    • Méthodes contraceptives de barrière : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou capes cervicales/de voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide en cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables sur la même pilule avant de prendre le traitement de l'étude .
  • Remarque : Les contraceptifs oraux sont autorisés mais doivent être utilisés en association avec une méthode de contraception barrière en raison de l'effet inconnu de l'interaction médicamenteuse. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.

Critère d'exclusion:

• Patients présentant une allergie ou une hypersensibilité connue aux thérapies du protocole ou à l'un de leurs composants à utiliser dans le bras auquel le patient doit être inscrit. Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (grade >= 3 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v] 4.03), tout antécédent d'anaphylaxie ou d'asthme non contrôlé (c'est-à-dire 3 caractéristiques ou plus d'asthme partiellement contrôlé).
• - Patients ayant des antécédents connus de maladie pulmonaire interstitielle sévère ou de pneumonie sévère ou de pneumonie / pneumonie active ou de pathologie pulmonaire qui n'est pas bien contrôlée de l'avis du médecin traitant et / ou de l'investigateur principal (IP).
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral aigu/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription) à l'exclusion de l'accident ischémique transitoire (AIT), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive ( >= Classe II de la classification de la New York Heart Association), ou une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments.
• Fraction d'éjection < 50 % sur l'échocardiographie de dépistage (ECHO) ou le balayage d'acquisition multigate (MUGA).
• Toxicité persistante liée à un traitement antérieur de grade > 1 NCI-CTCAE v 4.03 ; cependant, un grade d'alopécie et de neuropathie sensorielle = < 2 est acceptable.

• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant : * Les sujets atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis, d'hypo ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles

  • Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, SAUF pour ce qui suit :

    • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire) ;
    • Corticoïdes systémiques à doses physiologiques = < 10 mg/j de prednisone ou équivalent ;
    • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie [TDM]).
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches dans les 3 mois précédant l'inscription prévue.
• Patients atteints de leucémie symptomatique du SNC ou patients atteints de leucémie mal contrôlée du SNC.
• Maladie active et non contrôlée (infection active nécessitant un traitement systémique, fièvre probablement secondaire à une infection dans les 48 heures précédentes, hypertension non contrôlée malgré un traitement médical adéquat tel que jugé par le médecin traitant.
• Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise connu.
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif).
• La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose d'avélumab et pendant les essais est interdite sauf pour l'administration de vaccins inactivés.
• Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves qui sont actives et mal contrôlées, y compris la colite, les maladies inflammatoires de l'intestin ou les troubles psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.
• Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole.
• Enceinte ou allaitante.
• Abus connu d'alcool ou de drogues au cours de la dernière année.
• Leucémie aiguë promyélocytaire (LAP).
• Exclusions cardiaques spécifiques aux bras contenant du glasdegib et de l'OX40 : L'un des éléments suivants en cours ou au cours des 6 derniers mois : syndrome du QT long congénital, torsades de pointes ou toute fibrillation ventriculaire cliniquement significative, tachyarythmie ventriculaire soutenue nécessitant une intervention médicale, bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (c'est-à-dire bloc bifasciculaire) : un RBBB isolé sans bloc bifasciculaire ne sera pas un critère d'exclusion ; bloc de branche gauche complet, angor instable ou infarctus du myocarde, pontage aortocoronarien/périphérique, accident vasculaire cérébral (AVC), accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire symptomatique, ainsi qu'une bradycardie définie comme < 50 bpms au dépistage ou à l'électrocardiographie au jour 1 (ECG ). Antécédents connus de bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré (peut être éligible si le patient porte actuellement un stimulateur cardiaque). Dysrythmies cardiaques actives de grade NCI CTCAE > 2 (par exemple, fibrillation auriculaire) ou intervalle QT corrigé par l'intervalle de la formule de correction de Fridericia (QTcF) > 470 msec dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude