Metformin a jeho vliv na látky spojené s produkcí NO u pacientů s prediabetem.

Kromě cvičení a diety je metformin lékem používaným k léčbě diabetes mellitus (DM) a prediabetických (pre-DM) stavů. Tento lék zlepšuje inzulínovou senzitivitu u obou skupin pacientů (DM i pre-DM) a ve výsledku vede ke snížení hladiny glukózy v krvi.

Studie však potvrzují i ​​vliv metforminu na snížení kardiovaskulárního rizika u pacientů s diabetem (UKPDSstudie), bez ohledu na hypoglykemický efekt.

Přesný mechanismus účinku léku v této oblasti není jasný. Neexistují také žádné údaje o tom, zda se podobné účinky týkají pacientů s prediabetem. I když víme, že i tato skupina pacientů se vyznačuje zvýšeným kardiovaskulárním rizikem.

Jednou z nejdůležitějších látek, které se podílejí na vazodilataci, je oxid dusnatý (NO). Porucha jeho sekrece je důležitým signálem poškození endotelu a je spojena s kardiovaskulárními komplikacemi.

Vliv metforminu na endoteliální funkci u pacientů s prediabetem není znám. Vliv dávky léku a jeho rozdílné sérové ​​koncentrace na sekreci dilatátorů cév, které jsou spojeny s funkcí endotelu, neznáme.

Studie zahrnuje pacienty s prediabetem, kteří splňují zařazovací kritéria, nemají žádnou kontraindikaci k účasti ve studii (viz vylučovací kritéria) a dávají svůj písemný souhlas po přečtení „Informace pro pacienta“.

Podmínky (IFG, IGT) pro účast ve studii jsou potvrzeny diabetologem (hlavním řešitelem) na základě glykémie nalačno a OGTT (orální glukózový toleranční test) se 75 mg glukózy.

Metformin bude podáván ve zvyšující se dávce v souladu s protokolem testu.

Po dosažení týdenní léčby dávkou 3 x 500 mg budou pacienti zařazeni do skupiny A - pokračování v dávce 3 x 500 a skupina B - zvýšení dávky na 3 x 1000 mg. Randomizace závisí na identifikačním čísle (ID). Pacienti se sudým druhým číslem v PESEL (identifikační číslo) budou randomizováni do skupiny A, pacienti s druhým, lichým číslem v PESEL budou randomizováni do skupiny B. Zde jako příklad: PESEL: 60010102823-"0" je sudé číslo, takže pacient bude randomizován do skupiny A; PESEL: 61010102823- „1“ je liché číslo – pacient bude náhodně zařazen do skupiny B. Toto číslo PESEL (ID) v Polsku dostane každý člověk krátce po narození a výzkumníci na něj nemají žádný vliv.

V konečné fázi se také pacienti ze skupiny B (metformin: 3 x 1000 mg) vrátí k léčebné dávce metforminu 3 x 500 mg – aby ukázali vztah mezi dávkou, sérovou koncentrací metforminu a jeho účinkem na sekreci měřených látek.

Zdraví dobrovolníci nebudou léčeni metforminem. Pacienti budou telefonicky upozorněni na zvýšení dávky metforminu i na kontrolních návštěvách.

Nedostatek možné léčby správnými dávkami metforminu kvůli špatné toleranci léku přesune pacienta ze skupiny B do skupiny A, pokud je taková dávka (3 x 500 mg) dobře tolerována. Pacient bude ze studie vyloučen, pokud během léčebného období nebude zaznamenána žádná kompliance nebo nedostatek kontaktu s pacientem nebo pokud dávka metforminu: 3 x 500 mg bude charakterizována špatnou tolerancí.

Zaznamenány budou informace o: věku, pohlaví, BMI, kardiovaskulárních rizikových faktorech, aktuálních základních laboratorních testech a farmakoterapii.

Vzorky krve pro: hladinu metforminu v plazmě a uvedené látky budou odebírány pacientům s prediabetem, jak je popsáno níže (viz diagram). Základní parametry i koncentrace nepřímých produktů NO budou u zdravých dobrovolníků hodnoceny pouze jednou – na začátku studie.

Test 1: NO(0) (nepřímé produkty) pro pacienty před zahájením léčby

3 týdny zvyšující se dávka metforminu na konečnou dávku: 1500 mg/den

3 x 500 mg (1500/den) – dávka je dosažena

3týdenní léčba 1500 mg/den

Testy 2: NO1(1500) a koncentrace metforminu

Randomizace B: 3 týdny zvyšování dávky A: 6 týdnů pokračování s metforminem až do konečné dávky 3 x 500 mg

dávka 3 x 1000 mg

3 x 1000 mg (3000 mg/den) – dávka je dosažena 3 týdny léčby 3000 mg/den Testy 3: NO2(1000) nebo NO3(500) a koncentrace metforminu pro obě skupiny

3týdenní léčba 1500 mg/den pro obě skupiny

Test 4: Koncentrace NO4 a metforminu

Statistická analýza:

Pro statistickou analýzu bude použit program Statistica 12 (StatSoft Polska Sp. z o.o. www.statsoft.pl).

Hraniční bod pro statistickou významnost (p) byl stanoven na 0,05. Ke stanovení statistické významnosti budou použity testy vyhovující rozložení proměnných a charakteru dat (Studentův t-test, Mann-Whitney test, chí-kvadrát test, Kruskal-Wallisův test ANOVA). Pro analýzu beroucí v úvahu dobu trvání studie a stanovení dopadu relevantních proměnných pro dosažení vhodné koncentrace oxidu dusnatého bude použita Coxova proporcionální regrese rizika. Cílem optimálního hraničního bodu stanovení pro prediktory budou ROC křivky. Logistická regrese byla použita ke stanovení nezávislých prediktorů pro získání požadované koncentrace oxidu dusnatého. Pro určení korelace bude použita korelace řádu Spearmanův koeficient pořadové korelace nebo Pearsonův korelační koeficient.