Metformin und sein Einfluss auf die Substanzen, die mit der NO-Produktion bei Prädiabetes-Patienten assoziiert sind.

Neben Bewegung und Diät ist Metformin ein Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes mellitus (DM) und prädiabetischen (Prä-DM) Zuständen. Dieses Medikament verbessert die Insulinsensitivität bei beiden Patientengruppen (DM und Prä-DM) und führt als Ergebnis zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels.

Studien bestätigen aber auch die Wirkung von Metformin auf die Reduktion des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Diabetes (UKPDStudy), unabhängig von der hypoglykämischen Wirkung.

Der genaue Wirkungsmechanismus des Medikaments in diesem Bereich ist nicht klar. Es liegen auch keine Daten darüber vor, ob ähnliche Wirkungen auf Patienten mit Prädiabetes zutreffen. Obwohl wir wissen, dass diese Patientengruppe auch durch ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko gekennzeichnet ist.

Eine der wichtigsten Substanzen, die an der Vasodilatation beteiligt sind, ist Stickstoffmonoxid (NO). Eine Beeinträchtigung seiner Sekretion ist ein wichtiges Signal für eine Endothelschädigung und ist mit kardiovaskulären Komplikationen verbunden.

Die Auswirkung von Metformin auf die Endothelfunktion bei Patienten mit Prädiabetes ist nicht bekannt. Wir wissen nicht, wie sich die Medikamentendosis und ihre unterschiedliche Serumkonzentration auf die Sekretion der Dilatatoren der Gefäße auswirken, die mit der Endothelfunktion verbunden sind.

An der Studie nehmen Patienten mit Prädiabetes teil, die die Einschlusskriterien erfüllen, keine Kontraindikation für die Teilnahme an der Studie haben (siehe Ausschlusskriterien) und nach dem Lesen der „Informationen für den Patienten“ ihr schriftliches Einverständnis geben.

Die Bedingungen (IFG, IGT) für die Teilnahme an der Studie werden von einem Diabetologen (Hauptprüfarzt) anhand von Nüchternglukose und OGTT (oraler Glukosetoleranztest) mit 75 mg Glukose bestätigt.

Metformin wird entsprechend dem Testprotokoll in ansteigender Dosis verabreicht.

Nach Erreichen einer einwöchigen Behandlung mit einer Dosis von 3 x 500 mg werden die Patienten Gruppe A zugeordnet – eine Fortsetzung einer Dosis von 3 x 500 mg und Gruppe B – Dosiserhöhung auf 3 x 1000 mg. Die Randomisierung hängt von der Identifikationsnummer (ID) ab. Die Patienten mit einer geraden, zweiten Nummer im PESEL (Identifikationsnummer) werden in die Gruppe A randomisiert, die Patienten mit der zweiten, ungeraden Nummer im PESEL werden in die Gruppe B randomisiert. Hier als Beispiel: PESEL: 60010102823- „0“ ist eine gerade Zahl, sodass der Patient der Gruppe A zugeteilt wird; PESEL: 61010102823 – „1“ ist eine ungerade Zahl – der Patient wird randomisiert der Gruppe B zugeteilt. Diese PESEL-Nummer (ID) wird in Polen jeder Person kurz nach der Geburt gegeben und die Forscher haben keinen Einfluss darauf.

Im Endstadium werden auch Patienten aus Gruppe B (Metformin: 3 x 1000 mg) auf die Behandlungsdosis von Metformin 3 x 500 mg zurückgeführt, um den Zusammenhang zwischen der Dosis, der Serumkonzentration des Metformins und seiner Wirkung auf die Sekretion aufzuzeigen der gemessenen Substanzen.

Die gesunden Probanden werden nicht mit Metformin behandelt. Die Patienten werden telefonisch an die Erhöhung der Metformin-Dosis sowie an Kontrollbesuche erinnert.

Das Fehlen einer möglichen Behandlung mit angemessenen Dosen von Metformin aufgrund schlechter Arzneimittelverträglichkeit wird den Patienten von Gruppe B in Gruppe A verschieben, wenn diese Dosis (3 x 500 mg) gut vertragen wird. Der Patient wird aus der Studie ausgeschlossen, wenn während des Behandlungszeitraums keine Compliance oder fehlender Kontakt mit dem Patienten festgestellt wird oder wenn Metformin-Dosis: 3 x 500 mg eine schlechte Verträglichkeit aufweist.

Erfasst werden Informationen über: Alter, Geschlecht, BMI, kardiovaskuläre Risikofaktoren, aktuelle Basislaboruntersuchungen und Pharmakotherapie.

Die Blutproben für: Plasma-Metforminspiegel und aufgeführte Substanzen werden für Patienten mit Prädiabetes wie unten beschrieben entnommen (siehe Diagramm). Die grundlegenden Parameter sowie die Konzentrationen der indirekten NO-Produkte werden für gesunde Freiwillige nur einmal – zu Beginn der Studie – bewertet.

Test 1: NO(0) (indirekte Produkte) für Patienten vor Behandlungsbeginn

3 Wochen Erhöhung der Metformin-Dosis auf die Enddosis: 1500 mg/Tag

3 x 500 mg (1500/Tag) – die Dosis ist erreicht

3 Wochen Behandlung 1500 mg/Tag

Tests 2: Konzentration von NO1 (1500) und Metformin

Randomisierung B: 3 Wochen ansteigende Dosis A: 6 Wochen Fortsetzung mit Metformin bis zur endgültigen Dosis 3 x 500 mg

Dosis 3 x 1000 mg

3 x 1000 mg (3000 mg/Tag) – die Dosis wird erreicht 3 Wochen Behandlung 3000 mg/Tag Tests 3: NO2 (1000) oder NO3 (500) und Metforminkonzentration für beide Gruppen

3 Wochen Behandlung 1500 mg/Tag für beide Gruppen

Test 4: Konzentration von NO4 und Metformin

Statistische Analyse:

Für die statistische Analyse wird das Programm Statistica 12 verwendet (StatSoft Polska Sp. z o.o. www.statsoft.pl).

Der Grenzwert für die statistische Signifikanz (p) wurde auf 0,05 festgelegt. Zur Bestimmung der statistischen Signifikanz werden Tests verwendet, die der Verteilung der Variablen und dem Datencharakter entsprechen (Student's t-Test, Mann-Whitney-Test, Chi-Quadrat-Test, Kruskal-Wallis-ANOVA-Test). Für die Analyse unter Berücksichtigung der Studiendauer und zur Bestimmung der Auswirkungen relevanter Variablen zum Erreichen der geeigneten Stickoxidkonzentration wird die Cox-Proportional-Hazard-Regression verwendet. Das Ziel des optimalen Bestimmungs-Grenzwerts für Prädiktoren wird ROC-Kurven verwenden. Die logistische Regression wurde verwendet, um die unabhängigen Prädiktoren zu bestimmen, um die gewünschte Konzentration von Stickoxid zu erhalten. Um die Korrelation zu bestimmen, wird eine Korrelation der Ordnung Rangkorrelationskoeffizient nach Spearman oder Korrelationskoeffizient nach Pearson verwendet.