Metformina i jej wpływ na substancje związane z wytwarzaniem NO u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym.

Oprócz ćwiczeń i diety metformina jest lekiem stosowanym w leczeniu cukrzycy (DM) i stanów przedcukrzycowych (przedDM). Lek ten poprawia wrażliwość na insulinę w obu grupach pacjentów (DM i pre-DM) iw efekcie daje obniżenie stężenia glukozy we krwi.

Jednak badania potwierdzają również wpływ metforminy na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą (UKPDStudy), niezależnie od efektu hipoglikemizującego.

Dokładny mechanizm działania leku w tym zakresie nie jest jasny. Nie ma również danych, czy podobne efekty dotyczą pacjentów ze stanem przedcukrzycowym. Chociaż wiemy, że ta grupa pacjentów również charakteryzuje się zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Jedną z najważniejszych substancji biorących udział w rozszerzaniu naczyń jest tlenek azotu (NO). Upośledzenie jego wydzielania jest ważnym sygnałem uszkodzenia śródbłonka i wiąże się z powikłaniami sercowo-naczyniowymi.

Wpływ metforminy na czynność śródbłonka u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym nie jest znany. Nie znamy wpływu dawki leku i jego zróżnicowanego stężenia w surowicy na wydzielanie rozszerzaczy naczyń, które są związane z funkcją śródbłonka.

W badaniu biorą udział pacjenci ze stanem przedcukrzycowym, którzy spełniają kryteria włączenia, nie mają przeciwwskazań do udziału w badaniu (patrz kryteria wykluczenia) oraz wyrażą pisemną zgodę po zapoznaniu się z „Informacją dla pacjenta”.

Warunki (IFG, IGT) udziału w badaniu potwierdza diabetolog (kierownik badania) na podstawie glukozy na czczo i OGTT (doustny test obciążenia glukozą) z 75 mg glukozy.

Metformina będzie podawana w dawce rosnącej zgodnie z protokołem badania.

Po osiągnięciu tygodniowej kuracji dawką 3 x 500 mg pacjenci zostaną przydzieleni do grupy A - kontynuacja dawki 3 x 500 i grupy B - zwiększenie dawki do 3 x 1000 mg. Randomizacja zależy od numeru identyfikacyjnego (ID). Pacjenci z parzystą, drugą liczbą w PESEL (numer identyfikacyjny) zostaną losowo przydzieleni do grupy A, pacjenci z drugą, nieparzystą liczbą w PESEL zostaną losowo przydzieleni do grupy B. Oto przykład: PESEL: 60010102823- „0” jest liczbą parzystą, więc pacjent zostanie losowo przydzielony do grupy A; PESEL: 61010102823 - "1" to liczba nieparzysta - pacjentka zostanie losowo przydzielona do grupy B. Ten numer PESEL (ID) w Polsce nadawany jest każdej osobie tuż po urodzeniu i badacze nie mają na to wpływu.

W końcowej fazie również pacjenci z grupy B (metformina: 3 x 1000 mg) wrócą do dawki leczniczej metforminy 3 x 500 mg – aby pokazać zależność między dawką, stężeniem metforminy w surowicy i jej wpływem na wydzielanie mierzonych substancji.

Zdrowi ochotnicy nie będą leczeni metforminą. Pacjenci będą przypominani telefonicznie o zwiększeniu dawki metforminy oraz o wizytach kontrolnych.

Brak możliwości leczenia odpowiednimi dawkami metforminy z powodu złej tolerancji leku spowoduje przesunięcie chorego z grupy B do grupy A, jeśli taka dawka (3 x 500 mg) będzie dobrze tolerowana. Pacjent zostanie wykluczony z badania, jeśli w okresie leczenia nie zostanie stwierdzony brak współpracy lub kontaktu z pacjentem lub jeśli dawka metforminy: 3 x 500 mg będzie charakteryzować się złą tolerancją.

Rejestrowane będą informacje o: wieku, płci, BMI, czynnikach ryzyka sercowo-naczyniowego, aktualnych podstawowych badaniach laboratoryjnych, farmakoterapii.

Próbki krwi na: poziom metforminy w osoczu i wymienione substancje będą pobierane od pacjentów ze stanem przedcukrzycowym, jak opisano poniżej (patrz schemat). Podstawowe parametry oraz stężenia produktów pośrednich NO będą oceniane u zdrowych ochotników tylko raz – na początku badania.

Test 1: NO(0) (produkty pośrednie) dla pacjentów przed rozpoczęciem leczenia

3 tygodnie zwiększając dawkę metforminy do dawki końcowej: 1500mg/dobę

3 x 500 mg (1500/dzień) – dawka zostaje osiągnięta

3 tygodnie kuracji 1500mg/dzień

Testy 2: stężenie NO1(1500) i metforminy

Randomizacja B: 3 tygodnie zwiększanie dawki A: 6 tygodni kontynuacja metforminy do dawki końcowej 3 x 500 mg

dawka 3x1000mg

3 x 1000mg (3000mg/dobę)- dawka zostaje osiągnięta 3 tygodnie kuracji 3000mg/dobę Testy 3: NO2(1000) lub NO3(500) i stężenie metforminy dla obu grup

3 tygodnie leczenia 1500 mg/dzień dla obu grup

Test 4: Stężenie NO4 i metforminy

Analiza statystyczna:

Do analiz statystycznych wykorzystywany będzie program Statistica 12 (StatSoft Polska Sp. z o.o. www.statsoft.pl).

Punkt odcięcia dla istotności statystycznej (p) ustalono na 0,05. Do określenia istotności statystycznej wykorzystane zostaną testy zgodne z rozkładem zmiennych i charakterem danych (test t-Studenta, test Manna-Whitneya, test chi-kwadrat, test ANOVA Kruskala-Wallisa). Do analizy uwzględniającej czas trwania badania i określenia wpływu odpowiednich zmiennych na osiągnięcie odpowiedniego stężenia tlenku azotu wykorzystana zostanie regresja proporcjonalnego hazardu Coxa. Celem wyznaczenia optymalnego punktu odcięcia dla predyktorów będzie wykorzystanie krzywych ROC. Do określenia niezależnych predyktorów uzyskania pożądanego stężenia tlenku azotu wykorzystano regresję logistyczną. Do wyznaczenia korelacji wykorzystana zostanie korelacja rzędu współczynnika korelacji rang Spearmana lub współczynnika korelacji Pearsona.