Studie Epacadostatu, inhibitoru IDO1, v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů s metastatickým a/nebo lokálně pokročilým sarkomem

Kritéria pro zařazení:

• Věk muže nebo ženy ≥ 18 let v době informovaného souhlasu
• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem
• Buďte ochotni dodržovat léčebný protokol
• Subjekty musí mít histologicky potvrzený metastatický a/nebo lokálně pokročilý sarkom
• Přiměřený stav výkonu: ECOG 0 nebo 1/KPS 100-70 %
• Subjekty musí mít alespoň jednu předchozí linii systémové terapie (např. chemoterapie, imunoterapie, cílená nebo biologická léčba) pro jejich sarkom. Výjimka z tohoto kritéria bude učiněna pro pacienty s histologickými podtypy sarkomu, pro které není známa standardní systémová terapie (např. chondrosarkom). Každý pacient, který odmítne standardní chemoterapii pro léčbu svého onemocnění, je rovněž považován za způsobilého. Předchozí adjuvantní terapie se nebude počítat, pokud byla dokončena před více než 6 měsíci.
• Přítomnost měřitelného onemocnění podle RECIST v1.1. Cílové léze nesmí být vybrány z dříve ozářeného pole, pokud před zařazením do studie nebyla radiograficky a/nebo patologicky zdokumentována progrese nádoru v této lézi.
• Všechny subjekty musí souhlasit s biopsií nádoru před léčbou. Subjekty, u kterých není biopsie technicky proveditelná nebo u kterých by podle názoru zkoušejícího vedla k nepřijatelnému riziku, mohou být po projednání s hlavním zkoušejícím osvobozeni od požadavku na biopsii.
• Přiměřená funkce orgánů zjištěna do 21 dnů od zahájení léčby

• Hematologické

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 000 /mcL
  • Krevní destičky ≥75 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥8 g/dl nebo ≥5,0 mmol/l

• Renální

  °Sérový kreatinin NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤1,5 ​​násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO

  ≥60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN a Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu.

• Jaterní

  • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN NEBO ≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dl

• Koagulace

  • Mezinárodní normalizovaný poměr 52 nebo protrombinový čas ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a ≤ 72 hodin před 1. dnem studijní léčby.
• Muži a ženy ve fertilním věku musí být ochotni používat adekvátní metodu antikoncepce, jak je uvedeno v části 11.7, v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace.

Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

Kritéria vyloučení:

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně současné aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu nebo symptomatického městnavého srdečního selhání během 6 měsíců
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.

• Důkazy o klinicky významné imunosupresi, jako jsou následující:

  • Stav primární imunodeficience, jako je těžká kombinovaná imunodeficience
  • Souběžná oportunní infekce
  • Podávání systémové imunosupresivní léčby (> 2 týdny) včetně perorálních dávek steroidů > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu během 7 dnů před zařazením. V případě neimunitně zprostředkovaných indikací pro užívání steroidů však může být podle uvážení hlavního zkoušejícího povoleno chronické/aktivní užívání nízkých dávek steroidů. Dávka steroidu povolená v tomto nastavení je také na uvážení hlavního zkoušejícího. (Používání inhalačních nebo topických steroidů je povoleno.)
• Anamnéza nebo známky symptomatického autoimunitního onemocnění (např. pneumonitida, glomerulonefritida, vaskulitida nebo jiné) nebo anamnéza aktivního autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu (tj. užívání kortikosteroidů, imunosupresivních léků nebo biologických látek používaných k léčbě autoimunitních onemocnění) v posledních 2 letech před zápisem. Substituční terapie (např. tyroxin pro hypotyreózu, inzulín pro diabetes nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) není považována za formu systémové léčby autoimunitního onemocnění.
• Známá anamnéza onemocnění virem lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. je detekována PCR viru hepatitidy B) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Pacienti, kteří dostali živou vakcínu do 30 dnů od data zahájení plánované studijní terapie. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a absolvoval studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 2 týdnů od první dávky léčby.

• podstoupil předchozí chemoterapii, imunoterapii, biologickou terapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radioterapii během 3 týdnů před prvním dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupně nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou .

  • Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně, alopecií nebo hypotyreózou jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
  • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence před zahájením léčebných příhod způsobených dříve podanou látkou.
• Přítomnost gastrointestinálního stavu, který může ovlivnit absorpci léčiva
• Známá alergie nebo reakce na kteroukoli složku buď lékové formy studie
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Subjekty, které očekávají početí nebo počatí dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Neschopnost dodržet protokolem požadované postupy
• Subjekty užívající inhibitory monoaminooxidázy (MAOI) nebo lék, který má významnou MAOI aktivitu (meperidin, linezolid, methylenová modř) během 21 dnů před screeningem.
• Jakákoli anamnéza serotoninového syndromu (SS) po podání serotonergních léků.
• Anamnéza nebo přítomnost abnormálního elektrokardiogramu (EKG), který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný. Screeningový interval QTc 480 milisekund je vyloučen. V případě, že jedno QTc je ≥ 480 milisekund, může se subjekt zapsat, pokud je průměrné QTc pro 3 EKG < 480 milisekund. U subjektů se zpožděním intraventrikulárního vedení (interval QRS > 120 milisekund) lze se souhlasem hlavního zkoušejícího použít místo QTc interval JTc. JTc musí být < 340 milisekund, pokud je místo QTc použito JTc. Subjekty s blokem levého raménka jsou vyloučeny.

Poznámka: Pokud je JTc normální, může se zapsat prodloužení QTc v důsledku kardiostimulátoru.

• Použití jakéhokoli inhibitoru UGT1A9 od screeningu až po období sledování, včetně následujících: diklofenak, imipramin, ketokonazol, kyselina mefenamová a probenecid.
• Historie předchozí léčby inhibitorem IDO1 v kombinaci s anti-PD-1/anti-PD-L1 látkou/jakýmkoli jiným lékem specificky zaměřeným na kontrolní body. Do této studie budou vhodní pacienti, kteří již dříve podstoupili terapii monoterapií anti-PD-1/anti-PD-L1 nebo samostatným inhibitorem IDO1.
• Přítomnost jakékoli jiné souběžné aktivní malignity