Az epacadostat, egy IDO1-inhibitor, pembrolizumabbal kombinált vizsgálata áttétes és/vagy lokálisan előrehaladott szarkómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Férfi vagy nő életkora ≥ 18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában
• Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz
• Legyen hajlandó betartani a kezelési protokollt
• Az alanyoknak szövettanilag igazolt metasztatikus és/vagy lokálisan előrehaladott szarkómával kell rendelkezniük
• Megfelelő teljesítményállapot: ECOG 0 vagy 1/KPS 100-70%
• Az alanyoknak legalább egy korábbi szisztémás terápiával kell rendelkezniük (pl. kemoterápia, immunterápia, célzott vagy biológiai terápia) szarkómájuk kezelésére. Ez alól a kritérium alól kivételt képeznek a szarkóma szövettani altípusaiban szenvedő betegek, amelyekre nem ismert standard szisztémás terápia (pl. chondrosarcoma). Minden olyan beteg, aki megtagadja a szokásos kemoterápiát a betegsége kezelésére, szintén jogosult. A korábbi adjuváns kezelés nem számít bele, ha azt több mint 6 hónappal korábban fejezték be.
• Mérhető betegség jelenléte RECIST v1.1 szerint. A célléziókat nem szabad korábban besugárzott mezőből kiválasztani, kivéve, ha az érintett lézióban a beiratkozást megelőzően volt röntgen- és/vagy patológiailag dokumentált tumor progresszió.
• Minden alanynak bele kell egyeznie a kezelés előtti tumorbiopsziába. Azok az alanyok, akiknél a biopszia technikailag nem kivitelezhető, vagy akiknél a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatot jelentene, mentesülhet a biopszia követelménye alól a vezető kutatóval folytatott megbeszélés alapján.
• A megfelelő szervműködés a kezelés megkezdését követő 21 napon belül meghatározva

• Hematológiai

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1000 /mcL
  • Vérlemezkék ≥75 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥8 g/dl vagy ≥5,0 mmol/L

• Vese

  °Szérum kreatinin VAGY Mért vagy számított kreatinin-clearance (GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett) ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY

  ≥ 60 ml/perc azoknál a személyeknél, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek. A Kreatinin-clearance-t intézményi standard szerint kell kiszámítani.

• Máj

  • A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 X ULN VAGY Direkt bilirubin ≤ ULN azoknál az alanyoknál, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN VAGY ≤ 5 X ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dl

• Alvadás

  • Nemzetközi normalizált arány 52 vagy protrombin idő ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
  • Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a szűréskor és ≤ 72 órával a vizsgálati kezelés 1. napja előtt.
• A fogamzóképes korú férfi és női alanyoknak hajlandónak kell lenniük megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazására a 11.7. szakaszban leírtak szerint a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig.

Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.

Kizárási kritériumok:

• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve a jelenlegi aktív fertőzést, amely szisztémás terápiát igényel, vagy tüneti pangásos szívelégtelenség 6 hónapon belül
• Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.

• Klinikailag jelentős immunszuppresszió bizonyítékai, például:

  • Elsődleges immunhiányos állapot, például súlyos kombinált immunhiányos betegség
  • Egyidejű opportunista fertőzés
  • Szisztémás immunszuppresszív terápia (> 2 hét), beleértve a napi > 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű orális szteroid dózisokat a beiratkozást megelőző 7 napon belül. Mindazonáltal a szteroidhasználat nem immunmediált javallatai esetén a krónikus/aktív alacsony dózisú szteroidhasználat a vizsgálatvezető döntése alapján engedélyezhető. Az ilyen körülmények között megengedett szteroid adagot szintén a vizsgálatvezető dönti el. (Inhalációs vagy helyi szteroidok használata megengedett.)
• Tüneti autoimmun betegség (pl. tüdőgyulladás, glomerulonephritis, vasculitis vagy egyéb) anamnézisében vagy bizonyítékaiban, vagy szisztémás kezelést igénylő aktív autoimmun betegségben (például kortikoszteroidok, immunszuppresszív gyógyszerek vagy autoimmun betegségek kezelésére használt biológiai szerek alkalmazása) a beiratkozást megelőző 2 évben. A helyettesítő terápia (pl. tiroxin a pajzsmirigy alulműködésére, inzulin cukorbetegségre vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy hipofízis-elégtelenség esetén) nem tekinthető az autoimmun betegségek szisztémás kezelésének.
• A humán immunhiány vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) ismert kórtörténete
• Ismert aktív Hepatitis B-je (például a Hepatitis B vírus PCR-je kimutatható) vagy Hepatitis C-je (például HCV RNS [minőségi] kimutatása).
• Azok a betegek, akik a tervezett vizsgálati terápia kezdetétől számított 30 napon belül élő vakcinát kaptak. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, bárányhimlő, sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.
• Ismert aktív tbc-je (Bacillus Tuberculosis)
• Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját követő 2 héten belül.

• Korábban kemoterápiában, immunterápiában, biológiai terápiában, célzott kismolekulás terápiában vagy sugárterápiában részesült a vizsgálat 1. napját megelőző 3 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozatú vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből .

  • Megjegyzés: A ≤ 2. fokozatú neuropátiában, alopeciában vagy hypothyreosisban szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
  • Megjegyzés: Ha az alany jelentős műtéten esett át, akkor a beavatkozás során fellépő toxicitásból és/vagy szövődményekből megfelelően felépülnie kell, mielőtt elkezdené a korábban beadott szer miatti terápiás eseményeket.
• Olyan gyomor-bélrendszeri állapot jelenléte, amely befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását
• Ismert allergia vagy reakció bármely vizsgált gyógyszerkészítmény bármely összetevőjére
• Terhes vagy szoptató nők
• Azok az alanyok, akik a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe esnek vagy gyermeket szülnek, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a vizsgálati kezelés(ek) utolsó adagját követő 120 napig.
• Képtelenség megfelelni a protokoll által előírt eljárásoknak
• Azok a személyek, akik a szűrést megelőző 21 napon belül monoamin-oxidáz-gátlókat (MAOI-kat) vagy jelentős MAOI-aktivitással rendelkező gyógyszert (meperidin, linezolid, metilénkék) kaptak.
• Bármilyen anamnézisben szereplő szerotonin szindróma (SS) szerotonerg gyógyszerek szedése után.
• Rendellenes elektrokardiogram (EKG) anamnézisében vagy jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentős. A 480 ezredmásodperces QTc-intervallum szűrése kizárt. Abban az esetben, ha egyetlen QTc ≥ 480 ezredmásodperc, az alany akkor jelentkezhet be, ha a 3 EKG átlagos QTc-je < 480 ezredmásodperc. Azoknál az alanyoknál, akiknél az intravénás vezetési késleltetés (QRS-intervallum > 120 milliszekundum) van, a QTc helyett a JTc-intervallum is használható a vezető kutató jóváhagyásával. A JTc-nek < 340 ezredmásodpercnek kell lennie, ha a QTc helyett JTc-t használnak. A bal oldali köteg elágazás blokkjával rendelkező alanyok nem tartoznak ide.

Megjegyzés: A pacemaker miatti QTc-megnyúlás jelentkezhet, ha a JTc normális.

• Bármely UGT1A9 gátló alkalmazása a szűréstől a követési időszakig, beleértve a következőket: diklofenak, imipramin, ketokonazol, mefenaminsav és probenecid.
• Korábbi IDO1-gátlóval végzett kezelés PD-1-ellenes/anti-PD-L1-ellenes szerrel/bármely más olyan gyógyszerrel kombinálva, amely kifejezetten az ellenőrzőpont útvonalakat célozza meg. Azok a betegek, akik korábban egyszeri ágens anti-PD-1/anti-PD-L1 terápiát vagy szimpla hatóanyagú IDO1-inhibitort kaptak, részt vehetnek ebben a vizsgálatban.
• Bármilyen más egyidejű aktív rosszindulatú daganat jelenléte