Een studie van Epacadostat, een IDO1-remmer, in combinatie met pembrolizumab bij patiënten met gemetastaseerd en/of lokaal gevorderd sarcoom

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces
• Bereid zijn om het behandelprotocol na te leven
• Proefpersonen moeten een histologisch bevestigd metastatisch en/of lokaal gevorderd sarcoom hebben
• Voldoende prestatiestatus: ECOG 0 of 1/KPS 100-70%
• Proefpersonen moeten ten minste één eerdere lijn van systemische therapie hebben gehad (bijv. chemotherapie, immunotherapie, gerichte of biologische therapie) voor hun sarcoom. Een uitzondering op dit criterium wordt gemaakt voor patiënten met sarcoomhistologische subtypes waarvoor geen standaard systemische therapie bekend is (bijv. chondrosarcoom). Elke patiënt die standaardchemotherapie voor de behandeling van zijn ziekte weigert, komt ook in aanmerking. Eerdere adjuvante therapie telt niet mee op voorwaarde dat deze meer dan 6 maanden geleden is voltooid.
• Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST v1.1. Doellaesies mogen niet worden gekozen uit een eerder bestraald veld, tenzij er radiografisch en/of pathologisch gedocumenteerde tumorprogressie in die laesie is voorafgaand aan inschrijving.
• Alle proefpersonen moeten akkoord gaan met tumorbiopsie voorafgaand aan de behandeling. Proefpersonen bij wie biopsie technisch niet haalbaar is of bij wie naar het oordeel van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico zou ontstaan, kunnen in overleg met de hoofdonderzoeker worden vrijgesteld van de biopsieplicht.
• Adequate orgaanfunctie bepaald binnen 21 dagen na aanvang van de behandeling

• Hematologisch

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.000 /mcL
  • Bloedplaatjes ≥75.000 / mcL
  • Hemoglobine ≥8 g/dl of ≥5,0 mmol/l

• Nier

  °Serumcreatinine OF Gemeten of berekenda creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1,5 ​​X bovengrens van normaal (ULN) OF

  ≥60 ml/min voor proefpersonen met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN aCreatinineklaring moet worden berekend volgens de instellingsstandaard.

• lever

  • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 X ULN OF Direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN
  • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN OF ≤ 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen
  • Albumine ≥ 2,5 mg/dL

• Coagulatie

  • International Normalised Ratio 52 of protrombinetijd ≤1,5 ​​X ULN tenzij de proefpersoon anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening en ≤ 72 uur voorafgaand aan dag 1 van de onderzoeksbehandeling.
• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, zoals beschreven in paragraaf 11.7, gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.

Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

Uitsluitingscriteria:

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder huidige actieve infectie die systemische therapie vereist of symptomatisch congestief hartfalen binnen 6 maanden
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.

• Bewijs van klinisch significante immunosuppressie, zoals de volgende:

  • Primaire immunodeficiëntietoestand zoals Severe Combined Immunodeficiency Disease
  • Gelijktijdige opportunistische infectie
  • Systemische immunosuppressieve therapie ontvangen (> 2 weken) inclusief orale steroïdedoses> 10 mg / dag prednison of equivalent binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving. In de context van niet-immuungemedieerde indicaties voor het gebruik van steroïden, kan chronisch/actief gebruik van lage doses steroïden worden toegestaan ​​naar goeddunken van de hoofdonderzoeker. De dosis steroïde die in deze setting is toegestaan, is ook ter beoordeling van de hoofdonderzoeker. (Het gebruik van geïnhaleerde of lokale steroïden is toegestaan.)
• Voorgeschiedenis of bewijs van symptomatische auto-immuunziekte (bijv. pneumonitis, glomerulonefritis, vasculitis of andere), of voorgeschiedenis van actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was (d.w.z. gebruik van corticosteroïden, immunosuppressiva of biologische middelen die worden gebruikt voor de behandeling van auto-immuunziekten) in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan de inschrijving. Vervangende therapie (bijv. thyroxine voor hypothyreoïdie, insuline voor diabetes of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling voor auto-immuunziekte.
• Bekende voorgeschiedenis van de ziekte van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. Hepatitis B-virus PCR is gedetecteerd) of hepatitis C (bijv. HCV RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Patiënten die binnen 30 dagen na de startdatum van de geplande onderzoekstherapie een levend vaccin hebben gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 2 weken na de eerste dosis van de behandeling.

• Eerder chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 3 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van eerder toegediend middel .

  • Opmerking: proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie, alopecia of hypothyreoïdie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
  • Opmerking: Als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voorafgaand aan het starten van de therapie. Gebeurtenissen als gevolg van een eerder toegediend middel.
• Aanwezigheid van een gastro-intestinale aandoening die de absorptie van geneesmiddelen kan beïnvloeden
• Bekende allergie of reactie op een van de bestanddelen van een van de formuleringen van het onderzoeksgeneesmiddel
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Proefpersonen die verwachten zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling(en).
• Onvermogen om te voldoen aan protocol vereiste procedures
• Proefpersonen die monoamine-oxidaseremmers (MAO-remmers) of geneesmiddelen met significante MAO-remmers (meperidine, linezolid, methyleenblauw) kregen binnen de 21 dagen voorafgaand aan de screening.
• Elke voorgeschiedenis van serotoninesyndroom (SS) na ontvangst van serotonerge geneesmiddelen.
• Geschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal elektrocardiogram (ECG) dat, naar de mening van de onderzoeker, klinisch relevant is. Screening QTc-interval 480 milliseconden is uitgesloten. In het geval dat een enkele QTc ≥ 480 milliseconden is, mag de proefpersoon inschrijven als de gemiddelde QTc voor de 3 ECG's < 480 milliseconden is. Voor proefpersonen met een intraventriculaire geleidingsvertraging (QRS-interval > 120 milliseconden) kan het JTc-interval worden gebruikt in plaats van het QTc-interval met goedkeuring van de hoofdonderzoeker. De JTc moet < 340 milliseconden zijn als JTc wordt gebruikt in plaats van de QTc. Proefpersonen met een linkerbundeltakblok zijn uitgesloten.

Opmerking: QTc-verlenging als gevolg van een pacemaker kan optreden als de JTc normaal is.

• Gebruik van een UGT1A9-remmer vanaf de screening tot en met de follow-upperiode, waaronder de volgende: diclofenac, imipramine, ketoconazol, mefenaminezuur en probenecide.
• Voorgeschiedenis van eerdere therapie met een IDO1-remmer in combinatie met een anti-PD-1/anti-PD-L1-middel/elk ander geneesmiddel dat specifiek gericht is op checkpointroutes. Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-PD-1/anti-PD-L1-therapie als monotherapie of als IDO1-remmer als monotherapie, komen in aanmerking voor dit onderzoek.
• Aanwezigheid van een andere gelijktijdige actieve maligniteit