IDO1 抑制剂 Epacadostat 与 Pembrolizumab 联合治疗转移性和/或局部晚期肉瘤患者的研究

纳入标准：

• 知情同意时年满 18 岁的男性或女性
• 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意
• 愿意遵守治疗方案
• 受试者必须患有经组织学证实的转移性和/或局部晚期肉瘤
• 适当的性能状态：ECOG 0 或 1/KPS 100-70%
• 受试者必须至少接受过一次全身治疗（例如 化学疗法、免疫疗法、靶向疗法或生物疗法）治疗他们的肉瘤。 对于没有已知标准全身治疗（例如，软骨肉瘤）的肉瘤组织学亚型患者，该标准将是一个例外。 任何拒绝标准化学疗法治疗其疾病的患者也被认为符合条件。 如果在超过 6 个月之前完成了先前的辅助治疗，则不会计算在内。
• 根据 RECIST v1.1 存在可测量的疾病。目标病灶不得从先前照射过的区域中选择，除非在入组前该病灶有放射学和/或病理学记录的肿瘤进展。
• 所有受试者必须同意治疗前肿瘤活检。 研究者认为活检在技术上不可行或会导致不可接受的风险的受试者，可与主要研究者讨论免除活检要求。
• 在治疗开始后 21 天内确定足够的器官功能

• 血液学

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,000 /mcL
  • 血小板≥75,000 / mcL
  • 血红蛋白 ≥8 g/dL 或 ≥5.0 mmol/L

• 肾脏

  °血清肌酐或测量或计算的肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）≤1.5 X 正常值上限 (ULN) 或

  对于肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的受试者，≥60 mL/min a 应根据机构标准计算肌酐清除率。

• 肝脏

  • 血清总胆红素 ≤ 1.5 X ULN 或直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的受试者
  • 对于有肝转移的受试者，AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN 或 ≤ 5 X ULN
  • 白蛋白 ≥ 2.5 毫克/分升

• 凝血

  • 国际标准化比率 52 或凝血酶原时间≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂的预期使用治疗范围内
  • 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 有生育能力的女性在筛选时和研究治疗第 1 天前 ≤ 72 小时的血清妊娠试验必须呈阴性。
• 有生育能力的男性和女性受试者必须愿意在研究过程中使用第 11.7 节中概述的适当避孕方法，直到最后一次研究药物给药后 120 天。

注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。

排除标准：

• 无法控制的并发疾病，包括目前需要全身治疗的活动性感染或 6 个月内有症状的充血性心力衰竭
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 该例外不包括无论临床稳定性如何都被排除的癌性脑膜炎。

• 具有临床意义的免疫抑制的证据，例如：

  • 原发性免疫缺陷状态，如严重联合免疫缺陷病
  • 并发机会性感染
  • 接受全身免疫抑制治疗（> 2 周），包括在入组前 7 天内口服类固醇剂量 > 10 mg/天的泼尼松或等效药物。 然而，在非免疫介导的类固醇使用适应症的情况下，主要研究者可酌情允许慢性/活性低剂量类固醇的使用。 这种情况下允许的类固醇剂量也由主要研究者决定。 （允许使用吸入或局部类固醇。）
• 症状性自身免疫性疾病（例如，肺炎、肾小球肾炎、血管炎或其他）的病史或证据，或需要全身治疗的活动性自身免疫病病史（即，使用皮质类固醇、免疫抑制药物或用于治疗自身免疫性疾病的生物制剂）在入学前的过去 2 年中。 替代疗法（例如甲状腺素治疗甲状腺功能减退症、胰岛素治疗糖尿病或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全）不被视为自身免疫性疾病的全身治疗形式。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）疾病的已知病史
• 已知患有活动性乙型肝炎（例如，检测到乙型肝炎病毒 PCR）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
• 在计划的研究治疗开始日期后 30 天内接种过活疫苗的患者。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 2 周内使用研究设备。

• 在研究第 1 天之前的 3 周内接受过化疗、免疫疗法、生物疗法、靶向小分子疗法或放射疗法，或因先前使用药物而导致的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线） .

  • 注意：患有 ≤ 2 级神经病变、脱发或甲状腺功能减退症的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
  • 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗事件之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复，因为之前使用过药物。
• 存在可能影响药物吸收的胃肠道疾病
• 已知对任一研究药物制剂的任何成分过敏或反应
• 怀孕或哺乳的妇女
• 预期在试验的预计持续时间内怀孕或生育孩子的受试者，从预筛选或筛选访视开始直至最后一次研究治疗剂量后 120 天。
• 无法遵守协议规定的程序
• 在筛选前 21 天内接受单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 或具有显着 MAOI 活性的药物（哌替啶、利奈唑胺、亚甲蓝）的受试者。
• 接受血清素能药物后有任何血清素综合症 (SS) 病史。
• 研究者认为具有临床意义的异常心电图 (ECG) 的病史或存在。 排除筛查 QTc 间隔 480 毫秒。 如果单个 QTc ≥ 480 毫秒，如果 3 个 ECG 的平均 QTc < 480 毫秒，则受试者可以注册。 对于脑室内传导延迟（QRS 间期 > 120 毫秒）的受试者，经主要研究者批准，可以使用 JTc 间期代替 QTc。 如果使用 JTc 代替 QTc，则 JTc 必须小于 340 毫秒。 排除有左束支传导阻滞的受试者。

注意：如果 JTc 正常，起搏器可能会导致 QTc 延长。

• 从筛选到随访期间使用任何 UGT1A9 抑制剂，包括：双氯芬酸、丙咪嗪、酮康唑、甲芬那酸和丙磺舒。
• 既往使用 IDO1 抑制剂联合抗 PD-1/抗 PD-L1 药物/任何其他专门针对检查点通路的药物的治疗史。 既往接受过单药抗 PD-1/抗 PD-L1 疗法或单药 IDO1 抑制剂治疗的患者将有资格参加本研究。
• 存在任何其他并发活动性恶性肿瘤